利伐沙班联合硫酸氢氯吡格雷在老年急性冠脉综合征合并非瓣膜性心房颤动患者PCI术后的应用效果和安全性Δ

钱丹丹,吴 军,崔杨慧(.海安市人民医院急诊科,江苏 海安 6600; .江苏省人民医院老年医学科,南京 009)

急性冠脉综合征(acute coronary syndrome,ACS)是常见的内科急危重症,多见于老年患者且预后不佳[1]。经皮冠状动脉介入治疗(PCI)是目前临床治疗ACS最有效和最重要的手段,可降低死亡率,改善疾病预后[2]。非瓣膜性心房颤动(nonvalvular atrial fibrillation,NVAF)发生脑卒中和出血事件的风险最高,常与ACS共存,文献报道,5%～10%接受PCI的ACS患者合并NVAF,预后相对较差[3]。PCI术后需要抗血小板聚集治疗,NVAF需要抗凝治疗,长期抗血栓治疗的风险是心血管不良事件和大出血事件,寻求最佳的抗血栓治疗方法是临床研究的重点,至今尚未达成共识[4]。此前,维生素K拮抗剂(VKA)、阿司匹林和硫酸氢氯吡格雷片的三联抗血栓治疗(TAT方案)被认为是标准治疗方案,但有增加出血事件的风险[5]。本研究将老年ACS合并NVAF行PCI患者作为研究对象,比较利伐沙班联合硫酸氢氯吡格雷片的双联抗血栓治疗(DAT方案)与TAT方案的有效性和安全性,现报告如下。

1 资料与方法

1.1 资料来源

选择2019年1月至2021年6月海安市人民医院ICU收治的老年ACS合并NVAF行PCI患者120例作为研究对象。诊断标准:符合ACS和NVAF的诊断标准[6-7];成功行PCI。纳入标准:首次行PCI,年龄61～80岁;心房颤动血栓危险度评分(CHA2DS2-VASc),男性≥2分,女性≥3分;心房颤动抗凝出血风险评分(HAS-BLED)≤2分;患方知情同意,本研究经海安市人民医院医学伦理委员会审批通过(海人医学伦理号20190025)。排除标准:心瓣膜病、感染性心内膜炎、心肌病、恶性心律失常和心力衰竭终末期患者;已知合并各种栓塞性疾病、凝血功能异常和严重糖尿病患者;药物过敏患者;参与任何影响抗血栓治疗的随机试验者;认知或精神异常不能配合者。剔除标准:病历资料不完整,中途退出研究,失访等。

使用计算机和SAS软件的随机分组方法,采用随机、双盲方法进行分组研究,将研究对象分为观察组和对照组,各60例。指标评价、数据记录和统计分析均由同一主诊组不同成员分别独立完成,以上所有参与人员均不能提前获知对方的研究结果。观察组患者中,男性33例,女性27例;年龄61～80岁,平均(68.59±5.27)岁;体重指数(BMI)19.3～31.6 kg/cm2,平均(25.18±1.36) kg/cm2;不稳定型心绞痛20例,急性ST段抬高性心肌梗死25例,非ST段抬高性ACS 15例;Gensini评分21～89分,平均(57.65±4.85)分。对照组患者中,男性32例,女性28例;年龄61～80岁,平均(68.51±5.29)岁;BMI 19.4～31.5 kg/cm2,平均(25.14±1.35) kg/cm2;不稳定型心绞痛19例,急性ST段抬高性心肌梗死27例,非ST段抬高性ACS 14例;Gensini评分21～88分,平均(57.62±4.83)分。两组患者一般资料相似,具可比性。

1.2 方法

两组患者均给予健康宣教、生活干预和用药指导。(1)观察组患者采用利伐沙班片(规格:15 mg)和硫酸氢氯吡格雷片[规格:75 mg(按C16H16ClNO2S计)]的二联疗法。口服利伐沙班片1次15 mg,1日1次;硫酸氢氯吡格雷片1次75 mg,1日1次;疗程为12个月。(2)对照组患者采用阿司匹林肠溶片(规格:100 mg)、硫酸氢氯吡格雷片(规格同观察组)和华法林钠片(规格:3 mg)的三联疗法。口服阿司匹林肠溶片1次100 mg,1日1次;硫酸氢氯吡格雷片1次75 mg,1日1次;华法林钠片初始剂量为1次2.5 mg,1日1次,根据国际标准化比值(INR)和不良反应调整剂量,将INR维持在2.0～2.5;疗程6个月。后6个月停用阿司匹林肠溶片,采用硫酸氢氯吡格雷片和华法林钠片治疗。

1.3 观察指标

(1)风险指标:分别于治疗前、治疗6个月和12个月时,评价HAS-BLED和CHA2DS2-VASc评分。CHA2DS2-VASc包括心力衰竭、高血压、年龄>75岁、糖尿病、脑卒中或体循环栓塞、外周大血管病变及性别等,每项计1分[8]。HAS-BLED包括高血压、肝肾功能不全、脑卒中、出血体质、INR异常、年龄>65岁、既往使用抗血小板药物或饮酒,每项计1分[9]。评分越高,表示风险越高。(2)血栓栓塞事件:将血栓栓塞复合事件作为疗效终点,包括支架内血栓、再发急性心肌梗死(AMI)、缺血性脑卒中、肺栓塞或外周动脉栓塞等栓塞性疾病、再次血运重建及全因死亡率。(3)出血事件:将药物相关出血事件作为安全终点,包括出血性脑卒中、牙龈出血、皮下出血、呼吸道出血、消化道出血、泌尿道出血和贫血等。根据欧美出血学术研究会出血标准评价出血事件严重程度[10],临床可见出血征象,血红蛋白(Hb)下降<3 g/dL,为轻度出血;可见明显出血征象,Hb下降3～5 g/dL,为中度出血;明显出血征象或影像学提示颅内出血,血红蛋白下降>5 g/dL,为重度出血。

1.4 统计学方法

2 结果

观察组中更改治疗方案1例,失访2例,最终纳入57例患者;对照组中更改治疗方案4例,失访3例,最终纳入53例患者。

2.1 风险指标比较

治疗前,两组患者CHA2DS2-VASc、HAS-BLED评分比较,差异均无统计学意义(P>0.05);治疗6个月和12个月时,两组患者上述评分均较前略升高,两组治疗前后和组间比较,差异均无统计学意义(P>0.05),见表1。

表1 两组患者治疗前后CHA2DS2-VASc评分和HAS-BLED评分比较分)Tab 1 Comparison of CHA2DS2-VASc and HAS-BLED scores between two groups before and after treatment

2.2 血栓栓塞事件发生情况比较

研究结束时,两组患者血栓栓塞复合事件发生率比较,差异无统计学意义(P>0.05),见表2。

表2 两组患者血栓栓塞事件发生情况比较[例(%)]Tab 2 Comparison of the incidences of thromboembolic events between two groups [cases (%)]

2.3 药物相关出血事件发生情况比较

研究结束时,两组患者的药物累计出血发生率和出血事件严重程度比例比较,差异均无统计学意义(P>0.05),见表3。

表3 两组患者药物相关出血事件发生情况比较[例(%)]Tab 3 Comparison of incidences of drug-related bleeding events between two groups [cases (%)]

3 讨论

以NVAF为主的心律失常患者的终生风险显著增加,20%～30%的NVAF患者伴有冠心病,2种疾病并存显著增加了ACS和PCI的概率[11]。PCI术后需给予抗栓治疗,以减少中短期血栓事件,特别是支架内血栓和再次心肌梗死,长期治疗后可能会额外增加出血事件。抗血栓治疗主要使用多种抗血小板药和抗凝血药,长期治疗致出血事件的风险相应升高,与长期死亡和大出血事件相关[12]。因此,老年ACS伴NVAF患者PCI术后抗栓治疗的策略应平衡缺血和出血风险,在提高预防血栓栓塞风险的同时降低出血事件,改善疾病预后是最佳目的[13]。

在此前10余年中,临床将VKA、阿司匹林和P2Y12受体抑制剂联合应用的TAT方案作为标准的PCI术后抗凝治疗方案[14]。以华法林钠为代表的VKA可抑制维生素K参与的多种凝血因子的合成;阿司匹林具有抗血小板聚集的作用;硫酸氢氯吡格雷可选择性抑制二磷酸腺苷发挥抑制血小板聚集作用,可作为PCI术后血栓形成事件的二级预防,与阿司匹林联合可用于ACS溶栓治疗[15]。文献报道,TAT作为抗凝和双重抗血小板治疗方案,在保护缺血性事件的同时,显著增加了出血并发症的发生风险,部分研究结果甚至高得无法接受,成为医院内死亡的主要原因[16]。

随着临床研究的深入发展,非维生素K拮抗剂口服抗凝剂(NOACs)联合P2Y12受体抑制剂的DAT方案逐渐被指南推荐,其中利伐沙班和氯吡格雷的DAT方案被作为默认策略[17]。本研究将老年ACS合并NVAF行PCI患者作为研究对象,采用利伐沙班与硫酸氢氯吡格雷的DAT方案,将传统的TAT方案作为对照组,比较两种方案的出血血栓事件和药物相关出血事件的发生风险。利伐沙班可选择性阻断凝血因子Ⅹa活性,抑制内源性和外源性途径的凝血级联反应,其生物利用度较高,不受性别、食物和药物的影响,对肝肾功能影响较小,无需监测凝血功能[18]。研究结果显示,利伐沙班作为最常用的NOACs,与硫酸氢氯吡格雷联合应用的DAT方案,在PCI术后第1个月内的支架血栓发生率略高,但此后并没有增加支架血栓形成的风险,而出血事件的风险却明显降低,具有明显的有效性和更高的安全性[19]。

CHA2DS2-VASc评分可量化使用抗凝血药相关的血栓风险,HAS-BLED评分可量化使用抗血凝药相关的出血风险,均为选择抗栓治疗方案和监测安全性的指标[8-9]。本研究结果显示,两组患者治疗6、12个月时的CHA2DS2-VASc、HAS-BLED评分均较前略升高;观察组患者的CHA2DS2-VASc评分略高于对照组,HAS-BLED评分略低于对照组,治疗前后和组间的差异均无统计学意义(P>0.05),提示两种治疗方案对抗栓治疗的血栓和出血风险的影响无明显差异。接受PCI的ACS合并NVAF患者行抗栓治疗的主要复合终点为死亡、心肌梗死、脑卒中或出血事件,虽然出血事件比血栓事件发生得更频繁,但非致死性出血事件后的死亡率高于非致死性血栓事件后的死亡率,就死亡风险而言,出血事件在临床上比血栓事件更重要[20]。而且随着社会老龄化发展,老年ACS行PCI后患者的出血事件更成为重点关注的突出问题。本研究结果显示,研究结束时,观察组患者的血栓栓塞复合事件发生率、药物累计出血发生率和出血事件严重程度比例略低于对照组,但差异均无统计学意义(P>0.05)。提示DAT方案的血栓栓塞事件和出血事件发生风险均稍低于TAT方案,在临床疗效获益和安全性方面具有一定的优势,与相关研究结果一致[21-22]。

综上所述,对老年ACS合并NVAF行PCI患者采用利伐沙班联合硫酸氢氯吡格雷的DAT方案治疗,与传统的TAT方案相比,并未增加血栓栓塞的发生风险,而且降低了出血事件的发生风险,显示出较好的治疗效果和安全性。当然,本研究中的样本量还不够大,病例筛选和细化分组不够,随访时间较短,有待于进一步研究和探索。