白蛋白紫杉醇联合曲妥珠单抗及帕妥珠单抗对人表皮生长因子受体2阳性乳腺癌患者的疗效

夏蕾,马文飚

(青海省人民医院乳甲科,青海 西宁 810007)

乳腺癌(breast cance,BC)发病早期不具备明显的临床症状,早期诊断率较低;且BC一旦发展至晚期,则会导致乳房上皮组织增生失控,甚至出现癌细胞远端转移,对晚期BC(advanced breast cancer,ABC)患者预后造成严重影响[1]。人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2,HER2)阳性BC是一种特殊的BC亚型,占BC的15%～25%,与其他类型的BC相比,其侵袭、转移风险更大、远期预后更差[2]。由于HER2与肿瘤生长具有密切联系,临床上多采用HER2靶向药物对HER2阳性ABC患者进行治疗[3]。曲妥珠单抗、帕妥珠单抗是临床常用的HER2靶向药物,有助于改善HER2阳性ABC患者的生存时间,且研究[4]发现,二者联合使用或与化疗药物合用,可进一步提高治疗效果。美国国立综合癌症网络指南[5]推荐,曲妥珠单抗与帕妥珠单抗的双靶向联合紫杉醇类药物作为新辅助治疗的一线治疗方案应用于HER2阳性BC的临床治疗。紫杉醇类药物的水溶性极差,传统紫杉醇、多西紫杉醇的静脉注射难度均较大,注射时需使用助溶剂。而助溶剂的使用,会引起过敏反应、神经毒性等不良反应,且助溶剂在血循环中形成的小微粒可将紫杉醇成分包裹在其中,干扰了药物分布到肿瘤组织,从而影响治疗效果。白蛋白紫杉醇是通过纳米技术将紫杉醇与人体血清白蛋白结合制成的化疗药物,相较于普通紫杉醇药物,其具有更好的治疗疗效及安全性[6]。白蛋白紫杉醇使用时仅需向瓶内注射生理盐水,无需使用助溶剂,减少了助溶剂所引起的相关不良反应。且与传统紫杉醇、多西紫杉醇相比,白蛋白紫杉醇可提高紫杉醇成分在血液中的生物利用度,有助于缩短输注时间。血清肿瘤标志物检测是临床较为常用的肿瘤诊断、疗效及预后评估方法,糖类抗原(CA)15-3、癌胚抗原(CEA)、CA125等均属于肿瘤标志物,在BC患者中均呈高表达[7]。本研究拟探讨白蛋白紫杉醇联合曲妥珠单抗及帕妥珠单抗治疗HER2阳性ABC的疗效,并分析该治疗方法对肿瘤标志物的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018年10月至2020年12月青海省人民医院收治的60例HER2阳性ABC患者为研究对象,根据不同的治疗方式分为对照组和观察组,每组各30例。纳入标准:(1)经病理组织学确诊为ABC,并经免疫组化监测证实为HER2呈阳性;(2)首诊IV期;(3)复发并转移的患者;(4)患者均知情且签订知情同意书。排除标准:(1)妊娠及哺乳期者;(2)存在精神病史;(3)严重的心脏病患者(左心室射血分数<50%);(4)合并严重肝、肾功能不全者;(5)对研究所选药物任何成分过敏者;(6)其他部位肿瘤者。该研究通过医院伦理委员会审核批准。两组患者一般资料比较,差异均无统计学意义(P>0.05),且两组患者年龄、体质量指数(BMI)及病程之间的差异为弱效应。见表1。

表1 两组患者一般资料比较

1.2 方法

对照组采用多西他赛联合曲妥珠单抗、帕妥珠单抗治疗:多西他赛(四川汇宇制药有限公司)静脉滴注75 mg/m2,1次/d;曲妥珠单抗(Genentech Inc)亦采取静脉滴注,首剂量为8 mg/kg,1次/d,后续更改为6 mg/kg;帕妥珠单抗(Roche Diagnostics GmbH),首剂量为840 mg/次,1次/d,后续更改为420 mg/次。观察组采用白蛋白紫杉醇联合曲妥珠单抗、帕妥珠单抗治疗:曲妥珠单抗、帕妥珠单抗用法用量均同对照组,并静脉滴注白蛋白紫杉醇(石药集团欧意药业有限公司)260 mg/m2。两组患者均治疗6个周期,以21 d为1周期。治疗期间时刻对病人临床症状及生命体征进行观察,并记录相关不良反应。

1.3 观察指标

1.3.1 临床疗效 参照实体瘤疗效标准[8]对两组患者临床疗效进行评估。完全缓解(CR):肿瘤已消失不存在;部分缓解(PR):当前肿瘤大小已不足治疗前一半;病情稳定(SD):当前肿瘤缩小率未超过50%,或肿瘤较治疗前增大不超过25%;疾病进展(PD):有新病灶存在或肿瘤较治疗前增大超过25%;客观有效率(ORR)=(CR+PR)例数/总例数×100%,临床获益率(CBR)=(CR+PR+SD)例数/总例数×100%。

1.3.2 肿瘤标志物指标 于治疗前后,采集两组患者清晨空腹静脉血3 mL,离心速率3 500 r/min,离心半径12 cm,离心10 min分离血清,低温保存于冰箱待测。采用酶联免疫吸附法检测CA15-3、CEA、CA125水平。

1.3.3 生存期情况 采用门诊或电话随访,记录患者无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)。PFS是指治疗开始到疾病出现进展、死亡;OS是指本次开始治疗至末次随访或患者死亡。

1.3.4 不良反应 记录并比较两组患者治疗期间出现的不良反应情况,包括恶心呕吐、腹泻、骨髓抑制、窦性心动过速、口腔炎症或溃疡。

1.4 统计学分析

2 结果

2.1 两组患者临床疗效比较

观察组ORR、CBR均高于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 两组患者临床疗效比较[n(%)]

2.2 两组患者肿瘤标志物水平比较

治疗前,两组患者CA15-3、CEA、CA125水平比较,差异均无统计学意义(P>0.05);治疗后,两组患者CA15-3、CEA、CA125水平均较治疗前降低(P<0.05),且观察组均低于对照组(P<0.05)。治疗前,两组患者的上述指标水平之间的差异均为弱效应[95%CI:0.092(-3.891～5.572)、-3.169(-3.169～2.747)、-0.095(-3.339～2.300),治疗后,两组患者的CA15-3、CEA水平均为高效应[95%CI:1.142(4.347～11.533)、1.485(1.900～3.941)],CA125水平为中效应[95%CI:0.670(0.652,5.048)]。见表3。

表3 两组患者肿瘤标志物水平比较

2.3 两组患者生存期比较

观察组PFS、OS均高于对照组(P<0.05);两组患者PFS、OS之间的差异均为弱效应[95%CI:-2.760(-4.892～3.366)、-3.604(-5.813～4.353)]。见表4。

表4 两组患者生存期比较月)

2.4 两组患者不良反应发生情况比较

两组患者不良反应总发生率比较,差异无统计学意义(χ2=1.002,P=0.317)。见表5。

3 讨论

BC在女性恶性肿瘤发病中排名第一位[9]。BC早期并无典型的临床症状,患者容易忽视而未去医院就诊,导致肿瘤随着时间的迁移进一步生长,到出现明显的症状时,疾病已发展至晚期,癌细胞会向全身扩散,威胁患者生命;而大部分ABC患者不具有根治手术的治疗指征,通常只能采用化疗或靶向药物进行治疗。BC的发病率呈逐年升高的趋势,研究[10]显示有5%以上的患者在临床确诊时已出现远处转移,经过治疗后仍有50%的患者发生复发和转移。HER2是一种原癌基因,在正常乳腺中含量极少,具有酪氨酸激酶活性,是BC常见的分子标志物之一[11]。HER2阳性ABC具有较高的复发和转移率,预后相对较差,且5年存活率不足30%[12]。因此,通过对HER2阳性ABC患者采取抗HER2治疗,对患者预后改善及其生存期的延长有重要意义。

曲妥珠单抗为抑制HER2基因的人源性单克隆抗体,其能够与HER2/neu受体细胞外片段产生结合作用,诱导肿瘤细胞停滞于G1期,从而抑制细胞复制;同时,曲妥珠单抗可结合HER2受体,阻碍同源、异源HER2二聚体的形成,进而达到抗肿瘤的目的[13]。帕妥珠单抗是一种针对HER2细胞外第二结构域的重组人源化克隆抗体,可结合HER2受体,阻扰肿瘤细胞的生长;相较于曲妥珠单抗,帕妥珠单抗对HER1-HER2和HER2-HER3复合物形成的抑制作用更强[14]。紫杉醇是从短叶紫杉中提取获得,其可以抑制微管解聚,造成微管排列异常,从而诱导肿瘤细胞死亡。白蛋白紫杉醇为不需要溶剂的一种紫杉醇制剂,主要是借助人体内的血清白蛋白把具有疏水性质的紫杉醇分子保存在仅有130 nm大小的纳米颗粒内。白蛋白通过与白蛋白结合膜受体蛋白结合,提高紫杉醇的摄取能力,增强药物的跨内皮转运,提高输送效率,使药物在肿瘤组织中积累,从而提高抗肿瘤效果[15-16]。据报道[17],当以相同剂量给药时,白蛋白紫杉醇可比紫杉醇高1.3倍的浓度递送至肿瘤部位,发挥更强效的体外抗肿瘤作用。

BC发生发展过程中,持续增殖的癌细胞,会促进CA15-3、CEA、CA125等肿瘤标志物合成增加,而这些标志物可通过作用于肿瘤细胞周期,起到调节细胞增殖的作用[18]。本研究显示,观察组ORR、CBR、PFS、OS均高于对照组;两组CA15-3、CEA、CA125水平均较治疗前降低,且观察组均低于对照组;两组不良反应发生率无差别。可见白蛋白紫杉醇联合曲妥珠单抗及帕妥珠单抗治疗HER2阳性ABC具有明显疗效,可抑制肿瘤标志物分泌,延长患者生存期,并具有一定安全性。曲妥珠单抗与帕妥珠单抗作用机制各有不同,前者主要是与跨膜结构域结合,对HER2二聚化产生抑制作用;而后者可与二聚化结构域结合,抑制HER2与其他HER家族受体的异源二聚化[19]。研究[20]显示,上述两种单抗其作用机制进行互补,在辅助治疗中联用可提高患者生存期。此外,在曲妥珠与帕妥珠单抗的治疗基础上,使用白蛋白紫杉醇可通过白蛋白受体与肿瘤细胞外间质中含有半胱氨酸性分泌蛋白,可将肿瘤组织内的药物浓度进一步提高,更有助于增加抗肿瘤作用,从而有效抑制肿瘤标记物的合成,延长患者生存时间;且还能够减少药物在肿瘤组织外的浓度,因此不会增加不良反应,具有较好的安全性。白蛋白紫杉醇联合曲妥珠单抗、帕妥珠单抗治疗,可提高抗癌作用,有效延长患者生存时间,且不会因为增加药物而引起更多的不良反应,具有较高的安全性,可保证患者的获益最大化。

综上,白蛋白紫杉醇联合曲妥珠单抗及帕妥珠单抗治疗HER2阳性ABC具有明显疗效,可调节肿瘤标志物分泌,延长患者生存期,并具有一定安全性。