牛磺熊去氧胆酸联合多烯磷酯酰胆碱治疗对非酒精性脂肪性肝病患者肝功能及血清RBP4水平的影响

陈娟,冯冬婵,麦丽珍

(海南省中医院药学部,海南 海口 570203)

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)属于代谢应激性肝损害,其发生与胰岛素抵抗、代谢综合征、遗传、肥胖等因素有关[1]。NAFLD主要表现为不同程度的疲劳感、血脂和肝功能指标水平增高,肝脏影像学检查显示脂肪变性,脂肪在肝脏过度堆积,甚至导致肝硬化或癌症,严重影响患者健康[2]。目前治疗主要是改变生活方式和保肝药物治疗,但疗效并不显著。多烯磷酯酰胆碱(PPC)是一种常用的肝细胞膜修补剂,主要用于治疗NAFLD,可与肝脏细胞膜结合,起到修复和保护肝脏的作用[3]。牛磺熊去氧胆酸(TUDCA)是一种具有抗惊厥、解痉、溶胆石、抗炎作用的一种新型的促进胆汁酸排泄药物,对肝脏具有较强的保护作用,已逐步应用于NAFLD辅助治疗[4]。目前TUDCA联合多烯磷酯酰胆碱治疗相关报道相对较少。本研究旨在探讨TUDCA联合多烯磷酯酰胆碱治疗对NAFLD患者肝功能、血清视黄醇结合蛋白4(RBP4)水平的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2019年6月至2022年6月海南省中医院收治的120例NAFLD患者为研究对象,按治疗方式不同分为PPC组和TUDCA组,每组各60例。本研究符合《赫尔辛基宣言》原则,患者及家属知情同意。两组患者一般资料比较,差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。纳入标准:(1)符合NAFLD诊断标准[5],①饮酒酒精含量低于每周40 g或无饮酒史;②排除外病毒性肝炎等可能导致脂肪肝疾病;③出现腹胀、乏力、肝脾肿大及肝区隐痛等症状;④血清转氯酶、三酰甘油及谷氨酰转肽酶等水平上升;⑤肝脏影像学和组织学符合诊断标准。(2)无心脑血管、肝肾等严重疾病者。(3)均知情同意。排除标准:(1)对本研究药物PPC和TUDCA过敏者。(2)合并有酒精性肝病、肝硬化、药物性肝损伤等疾病者。(3)合并有恶性肿瘤者。

表1 两组患者一般资料比较

1.2 方法

PPC组患者给予患者PPC 2颗,口服,3次/d;TUDCA组患者在PPC基础上给予TUDCA 250 mg,口服,3次/d,疗程均为6个月。治疗期间,患者均禁酒,并行常规保肝治疗及护理,保持高纤维素、低热量、低脂肪和高蛋白的饮食,进行适当的有氧锻炼。

1.3 观察指标

(1)临床疗效[6]:显效为临床症状基本消除或有显著好转,肝脏、血脂指标基本正常,脂肪肝超声表现降低或减少2个级别;有效为大多数临床症状消失或减轻,肝脏功能指标降低>50%,TC降低>20%,TG降低>30%,但非正常范围;无效为未满足以上条件。总有效率=(显效+有效)例数/总例数×100%。(2)肝功能指标:治疗前后采用全自动生化分析仪(美康盛德,型号:MS-480)检测天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、谷丙转氨酶(ALT)及GGT水平。(3)肝脏超声脂肪变性评分[7]:治疗前后采用彩色多普勒超声诊断仪(上海阿洛卡,型号:SSC-400)检查肝脂肪变性,根据超声结果按照无、轻度(肝前半部回声较密,后半部有轻微回声,肝脏切面有明显的血管结构及光带)、中度(肝前半部回声密集,后半部回声减弱,肝面光带增大,显示远程增益,但血管结构不清晰)、重度(肝前半部回声明显增高,后半部回声消失,肝面光带消失,血管组织不能清晰显示)分别记为0～3分。(4)血脂指标:治疗前后采用全自动生化分析仪检测总胆固醇(TC)和TG水平。(5)血清脂质过氧化指标:治疗前后采用酶联免疫吸附法检测患者过氧化脂质(LPO)、氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)和总抗氧化能力(T-AOC)水平。(6)血清视黄醇结合蛋白4(RBP4)水平:治疗前后采用酶联免疫吸附法检测血清RBP4水平。(7)不良反应发生情况:包括胃肠道紊乱、恶心等。

1.4 统计学分析

2 结果

2.1 两组患者临床疗效比较

TUDCA组患者治疗总有效率高于PPC组,差异有统计学意义(χ2=3.927,P=0.048)。见表2。

表2 两组患者临床疗效比较[n(%)]

2.2 两组患者肝功能指标比较

治疗前,两组患者AST、ALT和GGT水平比较,差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后,两组患者AST、ALT和GGT水平均降低(P<0.05),且TUDCA组低于PPC组(P<0.05)。见表3。

表3 两组患者肝功能指标比较

2.3 两组患者肝脏超声脂肪变性评分比较

治疗前,两组患者肝脏超声脂肪变性评分比较,差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后,两组患者肝脏超声脂肪变性评分均降低(P<0.05),且TUDCA组低于PPC组(P<0.05)。见表4及图1。

表4 两组患者肝脏超声脂肪变性评分比较分)

2.4 两组患者血脂指标比较

治疗前,两组患者TC和TG水平比较,差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后,两组患者TC和TG水平均降低(P<0.05),且TUDCA组低于PPC组(P<0.05)。见表5。

表5 TUDCA组和PPC组血脂指标比较

2.5 两组患者血清脂质过氧化指标比较

治疗前,两组患者LPO、ox-LDL及T-AOC水平比较,差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后,两组患者LPO和ox-LDL均降低(P<0.05),且TUDCA组低于PPC组(P<0.05);T-AOC均升高(P<0.05),且TUDCA组高于PPC组(P<0.05)。见表6。

表6 两组患者血清脂质过氧化指标比较

2.6 两组患者血清RBP4水平比较

治疗前,两组患者RBP4水平差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后,两组患者血清RBP4水平均降低(P<0.05),且TUDCA组低于PPC组(P<0.05)。见表7。

表7 两组患者血清RBP4水平比较

2.7 两组患者不良反应发生情况比较

治疗期间,TUDCA组患者中出现胃肠道紊乱2例;PPC组中出现恶心1例,两组患者不良反应发生率比较,差异无统计学意义(χ2=0.342,P=0.559)。

3 讨论

NAFLD是一种由非过度饮酒引起肝内脂肪堆积过度为特征的疾病,可以直接导致失代偿性肝硬化,且病情可持续进展,使治疗难度增加,甚至威胁患者生命[8-9]。因此,NAFLD的及时诊断和积极治疗至关重要。本研究结果显示,TUDCA组患者临床治疗总有效率高于PPC组(P<0.05);肝功能指标和肝脏超声脂肪变性评分低于PPC组(P<0.05),表明TUDCA联合PPC治疗NAFLD患者疗效确切,能有效改善肝功能和肝脏超声脂肪变性。PPC为磷脂类化合物,具有肝细胞修复功能,能活化或增强患者肝脏内谷胱甘肽还原酶和过氧化氢酶等多种肝酶活性,从而提高肝内脂类代谢作用,有效地抑制肝内脂肪积累,促进肝脏排毒[10]。TUDCA是一种相对新型的促进胆汁酸排泄药物,具有较强亲水性、较低膜损伤效应及良好溶解性等优点,不需要经过生物转化就能直接发挥药物作用,具有强大保护肝细胞作用,是治疗胆汁淤积性肝病、脂肪性肝病等的一线药物[11],能抑制肝脏中胆固醇合成,促进胆囊内胆固醇的排泄,降低肝组织内的脂肪含量,提高机体过氧化氢酶生物活性,保证肝组织解毒作用;可通过抑制转化生长因子β1分泌和合成来抑制肝脏星状细胞活动,控制细胞外基质合成的总量,最终达到抗纤维化的药理作用[12-13]。同时,在本研究过程中,通过嘱咐患者注意合理膳食结构及生活作息,保证了用药疗效。

血脂异常是NAFLD危险因素之一,TC和TG水平能够反映NAFLD病变程度[14]。有研究[15]表明,NAFLD的发病原因在于胰岛素抵抗使TG在肝细胞中积累,导致肝脏细胞脂肪变性,增加对内源性损伤敏感度,使肝脏脂质过氧化物增加,导致氧化/抗氧化失衡,氧化应激过度反应,产生大量过氧化物质,从而提高肝细胞脂肪储备。LPO和ox-LDL均是在过氧化物和过量自由基的共同作用下多不饱和脂肪酸产生的产物,能反应脂质过氧化物酶含量[16]。T-AOC含量的改变可以反映机体氧化/抗氧化状况,可用来评价机体的脂质过氧化能力。本研究结果显示,治疗后,TUDCA组患者TC和TG低于PPC组(P<0.05);两组患者血清脂质过氧化指标差异有统计学意义(P<0.05),表明TUDCA联合PPC治疗能够有效调节患者血脂和脂质过氧化指标。有研究[17]表明,TUDCA能通过核酸内切酶作用抑制肝细胞凋亡,抑制胆盐对Kupffer细胞的活化,减轻脂质过氧化,有效降低血脂水平,提高胆汁酸的分泌,调节免疫应答,维持生物膜稳定性,并最终改善代谢综合征。另外,还有研究[18]表明,TUDCA能明显地抑制肝内胆固醇合成,并能促进液态胆固醇结晶生成,并能加快体内胆固醇排出,从而达到降低血脂目的。

有研究[19]表明,RBP4表达水平与肝脂肪变性的发生密切相关,循环RBP4可通过抑制胰岛素刺激骨骼肌细胞的信号传导途径,从而引起胰岛素抵抗,同时RBP4可调控脂类活性和稳态,如参与TG合成和分泌等。本研究结果显示,治疗后,TUDCA组患者血清RBP4水平低于PPC组(P<0.05),表明TUDCA联合PPC治疗能够有效降低血清RBP4水平,进一步证明联合应用治疗能有效改善肝脂肪变性。两组患者不良反应发生率比较,差异无统计学意义(P>0.05),表明TUDCA辅助PPC治疗具有良好安全性。

综上,TUDCA联合PPC治疗,能有效NAFLD患者肝功能和肝脂肪变性,降低血脂、脂质过氧化指标、RBP4水平,值得临床推广使用。