复发性流产患者子宫动脉血流参数、胰岛素抵抗与血清ACA-IgG/AEMAb的表达变化及其临床意义

蔡杰,王宾红,李艺

(北京市通州区妇幼保健院,1.妇科;2.生殖保健科;3.中医科,北京 101100)

复发性流产(recurrent spontaneous abortion,RSA)指在妊娠<28周连续两次或两次以上胚胎或胎儿死亡的一种临床病症[1],在育龄女性中的发病率为10%～25%,且随着生活方式及环境的改变,发病率逐年升高,是重要的临床问题之一[2-3]。RSA病因复杂,是多种因素共同作用的结果[4],其中自身免疫性疾病(autoimmune disease,AD)是重要原因之一。近年来,抗子宫内膜抗体(Antiendom etrium antibody,AEMAb)、抗心磷脂抗体(anti-cardiolipin antibody IgG,ACA-IgG)检测越来越成为RSA辅助诊断中的常规项目[5]。同时,胰岛素抵抗(insulin resistance,IR)或高胰岛素血症是多囊卵巢综合症(polycystic ovary syndrome,PCOS)最重要的疾病发展阶段,其中30～75%患者伴有IR 。胰岛素是调节血糖和脂肪代谢的重要激素之一。IR的增加可能导致血糖水平升高、脂肪代谢紊乱,进而影响机体内环境[6]。在RSA患者中,IR的增加可能进一步引发免疫系统的异常活化,导致抗自身免疫反应,造成先兆流产或习惯性流产。因此,IR与复发性流产是否相关是一个值得探索的问题。同时,子宫动脉血流参数的变化被认为是RSA诊断和治疗中的一个重要指标[7]。目前国外一些研究调查了RSA患者的子宫动脉血流指标(如血流速度和血流频谱等),发现与正常孕妇相比,RSA患者在某些指标上存在明显差异。目前国内关于RSA患者胰岛素抵抗研究相对较少,尤其在ACA-IgG/AEMAb方面鲜有报道。本研究旨在探讨RSA患者子宫动脉血流参数、胰岛素抵抗与AEMAb/ ACA-IgG的表达变化及其临床意义。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2020年1月至2022年12月北京市通州区妇幼保健院收治的86例有复发性流产史的孕妇为RSA组,同期80例无异常妊娠史的孕妇为正常妊娠组。本研究经伦理委员会批准,孕妇及家属知情同意,两组孕妇一般资料比较,差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。纳入标准:(1)RSA组孕妇符合RSA的诊断标准[8],自然流产次数至少2次,在妊娠28周前发生流产;(2)单胎妊娠,孕期在6～10周之间;(3)夫妻双方均不存在生殖器官感染。排除标准:(1)存在高血压、羊水异常、妊娠期高血压等妊娠并发症(可影响子宫动脉血流)孕妇;(2)胎儿先天发育异常;(3)子宫畸形或前置胎盘孕妇;(4)孕妇合并有内分泌疾病或血液系统疾病。

表1 两组孕妇一般资料比较

1.2 方法

1.2.1 腹部超声检查 采用彩色多普勒超声诊断仪(飞利浦,GE-E10)和凸阵探头(频率3～5 MHz)对孕妇的子宫动脉进行检查。孕妇取平卧位,医生定位双侧子宫动脉主干,常在两侧髂内动脉分支处。然后在子宫动脉与髂内动脉交汇处内1 cm处显示子宫动脉,并调整声束入射角度<30 °。将设置脉冲多普勒取样容积为2 mm,并捕获连续4个形态一致、稳定的频谱。最后将数据储存于医学影像工作站中,计算子宫动脉搏动指数(PI)、阻力指数(RI)、子宫动脉收缩期最大血流速度与舒张末期血流速度的比值(S/D)。

1.2.2 血液指标检测 采集所有孕妇外周静脉血3 mL,离心分离上层清液处理后置于-80 ℃下保存备用。采用全自动生化分析仪检测空腹胰岛素(FINS)、空腹血糖(FBG)、AEMAb及ACA-IgG。胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)= FPG×FINS/22.5。

1.3 观察指标

(1)子宫动脉血流参数:包括PI、RI和S/D;(2)血清学指标:包括FINS、FBG、HOMA-IR水平及AEMAb/ACA-IgG阳性表达率;(3)子宫动脉血流参数与血清学指标的相关性。

1.4 统计学分析

2 结果

2.1 两组孕妇子宫动脉血流参数比较

RSA组孕妇PI、RI及S/D大于正常妊娠组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组孕妇子宫动脉血流参数比较

2.2 两组孕妇血清学指标比较

RSA组孕妇ACA-IgG、AEMAb阳性表达率高于正常妊娠组(P<0.05);血清HOMA-IR、FINS水平大于正常妊娠组(P<0.05)。两组孕妇FBG水平比较,差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 两组孕妇血清学指标比较

2.3 子宫动脉血流参数与血清学指标的相关性

Spearmen相关性分析显示,RSA孕妇ACA-IgG、AEMAb表达与PI、RI、S/D呈正相关(P<0.05)。Pearson相关性分析显示,血清HOMA-IR、FINS与PI、RI、S/D呈正相关(P<0.05)。见表4及表5。

表4 子宫动脉血流参数与血清学指标的相关性

表5 子宫动脉血流参数与血清学指标的相关性

3 讨论

子宫动脉对子宫和胎盘的灌注提供了必要的氧气和养分,确保胚胎和胎儿的正常生长和发育,子宫动脉血流对维持妊娠非常重要。子宫动脉血流量异常会影响到胚胎和胎儿的生长发育,甚至导致流产[9]。子宫动脉PI和RI可以反映子宫血管的血流阻力,收缩压最大血流速度和舒张末期最大血流速度比值则可以反映子宫血管的收缩和松弛情况[10]。通过这些参数,可对孕妇和胎儿的生理状态和预测孕妇可能发生的并发症风险进行评估。妊娠伴随着子宫动脉血流灌注的改变,根据正常妊娠的变化规律,随孕周增加子宫动脉逐步变直变粗,血流速度加快,整体表现为低阻高速状态。但对RSA患者,多数存在宫腔微环境与胎盘着床的不相容性,较多学者推测可能与子宫动脉阻力的异常增高相关[11-12]。本研究结果也显示,RSA组PI、RI和S/D水平高于正常妊娠组(P<0.05)。在生理状态下,妊娠女性的子宫动脉阻力下降,PI、RI和S/D水平亦呈逐步降低趋势,由此可推测RSA患者存在子宫动脉的相对高阻力。

研究[13-14]表明,RSA除了与遗传、感染、生殖道畸形有关,还与免疫因素相关。本研究结果显示,RSA组ACA-IgG 阳性表达率高于正常妊娠组(P<0.05);相关性分析显示,RSA孕妇ACA-IgG 表达与其子宫动脉血流参数PI、RI、S/D呈正相关(P<0.05)。研究[15]指出,产妇自身抗体水平异常与RSA的发生存在密切联系,AEMAb、ACA-IgG均为自身抗体,可抑制前列腺素生成,激活血小板的作用,当血液处于高凝状态时,会引发胎盘功能不足,导致对胎儿供氧不足,最终引发胎儿死亡,需要采取相应的治疗措施以降低风险。岳超等[16]研究认为,RSA孕妇ACA-IgG水平升高可能会导致孕妇子宫内血液循环异常,从而导致胎儿宫内生长受限等,在此情况下PI和RI值可能会明显增加。丁林丽等[17]研究显示,RSA孕妇ACA-IgG水平与PI、RI值存在相关性,本研究结果与之一致。同时,AEMAb可导致宫内生长受限和胎盘早剥等疾病[18]。本研究中,RSA孕妇AEMAb表达水平比正常妊娠者更高(P<0.05)。高水平AEMAb在RSA的发病机制中起到了重要的作用,高水平表达对胚胎和胎盘发育有负面影响,可导致孕妇自体免疫性疾病的发生或恶化,从而增加了流产的风险。此外,RSA孕妇AEMAb表达与其PI、RI、S/D呈正相关,可能是因为AEMAb水平升高可导致宫内胎儿宫内发育不良等问题,进而影响到子宫动脉血流的参数。此外,子宫动脉血流参数的异常也可能会影响到AEMAb、ACA-IgG的表达水平[19],具体的影响机制还需要在更多的研究中进一步探讨。

RSA孕妇胰岛素代谢和分泌与其它代谢紊乱疾病(如糖尿病等)比较相似,RSA患者的IR发生风险明显高于正常妊娠人群[20]。高HOMA-IR、FINS水平也与孕妇体重增加、高血压、妊娠糖尿病等存在关联[21],均是RSA孕妇发生孕期并发症的危险因素,例如妊高症、胎儿宫内生长受限等。本研究结果显示,RSA组患者的血清HOMA-IR、FINS与其PI、S/D和RI呈正相关(P<0.05),可能是因为IR和高胰岛素水平会导致子宫动脉的阻力增加,进而影响到PI、RI和S/D等参数的水平。随着对RSA机制的深入研究及治疗方法的不断改进,评估子宫动脉血流参数和胰岛素代谢紊乱指标的综合价值也在逐渐凸显。

综上,RSA孕妇子宫动脉血流参数、代谢情况以及免疫功能均发生变化,且子宫动脉血流参数与IR、自身免疫指标均存在一定相关性。HOMA-IR、FINS为代谢紊乱状态指标,与糖代谢异常有关,同时血清ACA-IgG及AEMAb可反映自身免疫功能。本研究推测,RSA孕妇身体代谢状态和免疫功能异常可能与其子宫动脉的血流情况密切相关。需要注意的是RSA的发病机制过于复杂,子宫动脉血流参数变化并不仅仅与IR、血清抗体表达水平有关,而且本研究样本量过少无法控制其他相关影响因素,RSA孕妇ACA-IgG水平和子宫动脉血流参数PI、RI的相关性还需要在更多的研究中加以验证和探究。