卡利拉嗪关键中间体1-(2，3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐的合成*

宁兆伦，黄湘川，魏庚辉

(成都福柯斯医药技术有限公司，四川 成都 610094)

精神分裂症是一种慢性致残疾病，该病能导致患者无法正常工作和生活，而且复发率和致残率较高，给患者、家属和社会造成了沉重的负担。随着现代社会生活和工作压力的增加，世界各国的精神分裂症的发病率呈现快速增长趋势[1]。目前第二代抗精神病药是治疗精神病的一线药物，包括齐哌西酮、利培酮、氨磺必利、奥氮平、氯氮平、阿立哌唑等。但是，这些药物都有较多的不良反应，如静坐不能、急性肌张力障碍、类帕金森反应、体重增加、血脂异常、迟发性运动障碍、高血糖和恶化心血管疾病等[2]。

卡利拉嗪(Cariprazine，商品名为Vraylar)是由Forest Laboratories开发的第三代抗精神病药物，于2015年9月经美国食品和药品管理局(FDA)批准上市，用于双相Ⅰ型情感障碍和精神分裂症的治疗[3]。卡利拉嗪与其他同类药物相比较，主要优势是不良反应发生率低，较轻的阴性症状和减少迟发性运动障碍危险等优点。该药的问世，为精神分裂症患者带来更好的治疗选择[4]。凭借其优异的临床数据，卡利拉嗪上市六年以来，销量已突破14亿美元，远远超过其它相似靶点和适应症的药物销量。

到目前为止，文献报道的合成1-(2，3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐的方法主要有两个。方法一是以邻二氯苯为原料，经硝化，环原硝基，再与双(2-氯乙基)氨盐酸盐发生双取代反应得到[5-7]。该方案虽然步骤简短，但是第一步硝化是高危反应，车间生产会有很大的安全风险，该工艺不适合产业化。方法二是以1，2，3-三氯苯或1-溴-2，3-二氯苯为原料，与哌嗪在Pd2(dba)3和膦配体存在下偶联得到[8-9]。该方案收率不高，而且要用到昂贵的钯催化剂和膦配体。高昂的成本使得该工艺只适合实验室规模的合成，大量生产没有成本优势。综合来说，目前合成1-(2，3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐的方法存在着高危反应，成本较高，不适合大批量生产的问题。

1 实 验

1.1 仪器与试剂

试剂和溶剂均为国产分析纯。

核磁共振仪(400 MHz)，Bruker；1100高效液相、6890N气相色谱、7683系列自动进样器，Agilent。

1.2 反应路线

图1路线设计特点分析：该路线采用便宜易得的原料间氯苯胺(化合物1)为起始原料，经便宜易得的特戊酰氯保护得到化合物2；利用特戊酰胺的较强的负离子邻位定位效应，再加上间位氯原子的稍弱一些的负离子邻位定位效应，在氮和氯原子的间位高区域选择性的引入一个氯原子；所用的氯源是1，1，2-三氟三氯乙烷，它是一个常用的制冷剂和润滑油，也是萃取天然有机化合物的萃取剂之一，价格便宜易得；化合物3的水解用的是常规方法，便宜的盐酸和醋酸回流得到化合物4；化合物4和化合物5用的原料是便宜易得的双(2-氯乙基)胺盐酸盐，它与化合物4在碱的存在下关环成哌嗪得到目标产物1-(2，3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐(化合物5)。该路线的优势在于原料便宜易得，无高危反应，适合大量制备。

图1 合成路线

1.3 工艺优化

1.3.1 第一步优化

先固定二氯甲烷(DCM)为溶剂，筛选了一系列碱，包括有机碱和无机碱(见表1)。研究发现，有机碱的效果较好，三乙胺(entry 1)和氮甲基吗啡啉(entry 2)的IPC均大于90%；无机碱中，如碳酸钠(entry 3)，醋酸钠(entry 5)，氢氧化钠(entry 6)的IPC都低于80%，不过碳酸钾(entry 4)IPC可达96%，推测原因可能是无机碱的溶解性和颗粒度导致的差异。从IPC，成本和三废处理的角度来评估，我们选择碳酸钾作为优化的碱。接下来考察了不同溶剂的影响(entry 7～10)，筛选的溶剂有甲苯(tolene)，乙腈(ACN)，四氢呋喃(THF)，乙酸乙酯(EA)，其中发现IPC最高的溶剂是二氯甲烷。综合评估溶剂的成本和回收效率，我们选二氯甲烷为优化的溶剂。

表1 碱与溶剂的优化a

1.3.2 第二步优化

对第二步中使用的碱、负离子稳定剂和当量进行了优化(见表2)。筛选的碱有LDA，LTMP，n-BuLi和s-BuLi，实验发现LDA(entry 1)和LTMP(entry 2)导致了收率较低(IPC分别是43%和19%)，而且有较多的杂质A(杂质含量分别是11%和21%)，分析原因应该是二者的碱性不够，且位阻较大，导致了杂质A含量较高。使用丁基锂(entry 3)和仲丁基锂(entry 4)做碱，IPC明显提高了，而且杂质A的量也下降到4%～5%，其中丁基锂好于仲丁基锂。研究进一步发现加入负离子稳定剂后，反应IPC进一步提高，加入TMEDA(entry 5)让IPC从64%提高到73%，加入HMPA(entry 6)让IPC提高到67%，加入双二甲胺基乙基醚(entry 7)让IPC大幅提高到83%。我们还看到加入负离子稳定剂后，杂质A的生成量也有大幅下降，从5%下降到1.5%以下，最好的是双二甲胺基乙基醚，杂质A降到了0.8%。接下来我们优化了丁基锂和双二甲胺基乙基醚的当量，将丁基锂的当量从2.5当量降到2.2当量(entry 8)，IPC变化不大(<1%)；进一步将丁基锂的当量降到2.0当量(entry 9)，IPC从84%下降到79%，最后我们选择丁基锂2.2当量作为较优的当量。接下来我们优化了双二甲胺基乙基醚的当量(entry 10～11)，实验发现把当量从1.2降到1.0和0.8，对IPC影响不明显，但是对杂质A的生成有影响，较少的双二甲胺基乙基醚的当量有助于杂质A的生成。因此，我们最终确定双二甲胺基乙基醚为1.0当量。生成的杂质A含量小于2%时，在下一步水解，析晶，过滤可以方便除去。

表2 碱、负离子稳定剂，当量的优化a

表3 溶剂的优化a

1.3.3 第三步优化

化合物3在浓盐酸中不溶，未加溶剂时(entry 1)，反应完全时间要30 h，收率88%。由于体系非均相，放大时会有明显的放大效应，于是我们尝试加不同的溶剂帮助溶解，以提高反应速度，避免放大时反应速度变慢。当加入乙醇或甲醇时(entry 2～3)，体系能溶清，不过由于回流温度不够高(<80 ℃)，导致反应完全时间大幅延长(乙醇溶剂，48 h；甲醇溶剂，60 h)，而且化合物4在醇中有一定的溶解度，导致了分离收率较低(收率72%和61%)。采用1，4-二氧六环(entry 4)作溶剂，回流温度可达95～100 ℃，在24 h内能反应完全，分离收率89%。采用醋酸(entry 5)做溶剂，回流温度可达100～110 ℃，在12 h就能反应完全，分离收率87%。综合评估1，4-二氧六环和醋酸两个条件，由于1，4-二氧六环毒性较大而且价格较贵，我们决定第三步采用醋酸条件作为较优的反应条件。

1.3.4 第四步优化

第四步的关键是反应温度，温度达到140 ℃以上才能让反应较快速的反应完全。由于车间蒸汽加热最高温度一般是140～150 ℃，所以我们把温度控制在该范围内进行了溶剂筛选(见表4)。二甘醇二甲醚和氮甲基吡咯烷酮(entry 1～2)做溶剂在36 h能反应完全，IPC分别是83%和68%；二甲基乙酰胺和环丁砜(entry 3～4)作溶剂在30 h能反应完全，IPC分别是54%和79%。1,1,3,3-四甲基脲和1，3-二甲基-2-咪唑啉酮(entry 5～6)作溶剂在24 h能反应完，IPC分别是89%和94%。接下来我们筛选了一些常用无机碱：碳酸钠做碱时，IPC从94%降到了有82%；碳酸钾做碱时，IPC为85%；磷酸钾做碱，IPC为86%；碳酸氢钠做碱，IPC大幅下降到了73%。综合上述数据，我们选1，3-二甲基-2-咪唑啉酮为该步的溶剂，醋酸钠作为该步的碱。

表4 溶剂和碱的优化a

根据上面的优化结果，1-(2，3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐的最终实验过程如下。

2 化合物的合成

2.1 化合物2的合成

将间氯苯胺(化合物1)100.0 g (0.784 mol，1.0 eq)，粉末碳酸钾151.5 g(1.098 mol，1.4 eq)加入二氯甲烷800 mL中。滴加特戊酰氯104.0 g(0.862 mol，1.1 eq)，控温10～20 ℃。滴毕，缓慢升至20～30 ℃反应12 h。反应液分别用水500 mL和饱和食盐水400 mL洗涤。分液，有机相浓缩得到化合物2(154.3 g，0.729 mol)，收率93%。

2.2 化合物3的合成

将化合物2 100 g (0.472 mol，1.0 eq)，双二甲胺基乙基醚75.7 g(0.472 mol，1.0 eq)加入THF 600 mL中。氮气保护下降温至-80～-70 ℃，滴加2.5 N丁基锂415 mL(1.038 mol，2.2 eq)。滴毕，于-80～-70 ℃保温反应2 h。滴加1，1，2-三氟三氯乙烷106.1 g(0.566 mol，1.2 eq)，控温-70～-60 ℃。滴毕，于-70～-60 ℃保温反应3 h，之后缓慢升至-20～-10 ℃。将反应液淬灭至20%柠檬酸水溶液1000 mL，分液。水相用乙酸乙酯400 mL萃取，有机相合并，分别用10%柠檬酸500 mL，饱和食盐水500 mL洗涤。有机相浓缩得到化合物3(90.6 g，0.368 mol)，收率78%。

2.3 化合物4的合成

将化合物380 g(0.325 mol，1.0 eq)，醋酸160 mL，浓盐酸480 mL加热至100～110 ℃反应12 h。降温至0～5 ℃，过滤，干燥得到化合物4(56.1 g，0.283 mol)，收率87%。

2.4 化合物5的合成

将化合物450 g(0.252 mol，1.0 eq)，双(2-氯乙基)胺盐酸盐47.2 g(0.265 mol，1.05 eq)，无水醋酸钠82.7 g(1.008 mol，4.0 eq)加入1，3-二甲基-2-咪唑啉酮400 mL中，加热至140～150 ℃反应24h。降至10～20 ℃，加入甲基叔丁基醚400 mL，搅拌1 h，过滤。滤饼加入水400 mL，用30%氢氧化钠钠调pH=13。水相用二氯甲烷300 mL ×3萃取，有机相合并后垫硅藻土过滤。往滤液中滴加浓盐酸30 mL，于0～10 ℃搅拌2 h，过滤，干燥得到化合物5(59.3 g，0.222 mol)，收率88%。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6)：3.20 (s，8H)，7.18 (dd，J=6.84，2.76 Hz，1H)，7.32～7.36 (m，2H)，9.50 (s，2H)。

3 结 论

本研究提供了一个抗精神病新药卡利拉嗪的关键中间体1-(2，3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐的新合成方法。该方法是以便宜易得的间氯苯胺为原料，经特戊酰基保护，在四氢呋喃中在双二甲胺基乙基醚存在下用丁基锂和1，1，2-三氟三氯乙烷在两个官能团之间引入一个氯原子，再经盐酸和醋酸回流脱保护，最后与双(2-氯乙基)胺盐酸盐在1，3-二甲基-2-咪唑啉酮中在醋酸钠存在下发生关环反应得到卡利拉嗪关键中间体1-(2，3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐。该新方法的优势在于原料便宜易得，总成本较低，无高危反应，适合工业化放大生产。