难治性痛风的治疗

柏李裕年，焦洋

痛风(gout)是一种常见且复杂的炎症性关节炎，是由于大量的单钠尿酸盐(monosodium urate，MSU)沉积在滑囊、关节液、肌腱、骨骼等组织引起的疾病。我国痛风的总体患病率约为1.1%[1]。大部分患者经一线药物治疗可实现无发作，但约1%的患者治疗无效或未经规范化诊治，致痛风迁延反复发作，逐渐累及多个关节，从而发展为难治性痛风(refractory gout，RG)[2]。2019年我国指南首次提出RG的定义，符合以下3条中至少1条即为RG：(1)接受规范化降尿酸药物治疗后血尿酸仍≥360 μmol/L；(2)接受规范化治疗后痛风仍发作≥2次/年；(3)存在多发性和/或进展性痛风石[1]。RG不仅常伴痛风石形成、关节畸形，还可合并肾功能不全、高血压、糖尿病及冠心病等，严重影响患者的健康和生活质量，给社会造成重大负担[3]。

目前RG的治疗仍然具有挑战性。原因有以下几个方面：第一，治疗指南与临床实践之间存在较大差异，部分医务工作者未能遵从痛风的治疗建议，如药物的不规范使用以及未能监测治疗效果；第二，目前临床上可供选择的降尿酸药物相对有限，部分新型药物未在国内上市；第三，RG患者往往存在共患病，如代谢综合征，其处置相对复杂，且易合并感染，不容易跟痛风本身严重的全身炎症区分清楚[2，4]。鉴于国内对RG报道甚少，所以探讨如何更有效的治疗RG在临床上有迫切需要。治疗方面的讨论可分为急性期药物治疗、降尿酸药物治疗和手术治疗，本文就RG的治疗进展进行综述。

1 急性期药物治疗

我国的指南将秋水仙碱、非甾体类抗炎药和糖皮质激素作为急性痛风发作的一线药物。痛风患者均应优先在症状出现后24 h内应用一线药物。但部分RG患者由于剧烈疼痛、多关节发作或大关节受累，单药治疗不缓解，需要联合用药。推荐的药物组合包括秋水仙碱与非甾体抗炎药，秋水仙碱与口服糖皮质激素，关节腔内糖皮质激素与非甾体抗炎药、秋水仙碱或口服糖皮质激素。应避免非甾体抗炎药和口服糖皮质激素的联用，以降低两者的协同作用对消化系统的不良反应[1]。另外，RG患者常伴有心血管、肾脏、胃肠道等多系统并发症，这些并发症可导致上述治疗的不良反应或禁忌证的概率大大增加，如秋水仙碱导致腹泻，非甾体类抗炎药导致消化道出血、心血管事件、肾损害等。因此，对于这些一线药物治疗不耐受或不缓解的病例，需要替代疗法[5]。近年来，生物制剂作为新型抗炎镇痛药已开始用于痛风的治疗和预防。国内指南明确提出对疼痛反复发作、常规药物无法控制的难治性痛风，建议考虑使用IL-1抑制剂或TNF-α抑制剂[1]。

1.1 IL-1抑制剂

可以抑制MSU在关节和组织中激活的IL-1β，以减轻炎症反应。其疗效已在临床试验中成功验证，对于常规抗炎疗效差的RG患者可考虑IL-1抑制剂[5]。包括以下几种：

阿那白滞素(anakinra)：近年的一项随机、双盲、对照、非劣效性研究发现阿那白滞素在治疗痛风急性发作的疗效和安全性不劣于一线药物[6]。在此基础上，Ottaviani等[7]的回顾性研究显示90%对一线治疗无反应的痛风患者应用阿那白滞素后疼痛评分和炎症指标显著降低，长期使用者(>15 d)在7个月的中位随访期间未见复发和治疗相关的副作用及感染并发症，非长期使用者在联合其他常规预防急性发作药物(如秋水仙碱、激素、NSAIDs类药物)治疗同样可以有效减少远期复发率[8]。阿那白滞素对合并代谢综合征的RG患者同样有效。Vitale等[9]对3例一线治疗效果不佳的痛风合并2型糖尿病患者运用阿那白滞素治疗，24 h内患者的关节症状和6个月内血糖水平均显著改善。阿那白滞素为RG的治疗提供了一种经济有效的替代选择。

卡那奴单抗(canakinumab)：已被欧洲药品管理局(EMA)批准用于对常规抗炎镇痛药不耐受或存在禁忌的痛风。一项试验发现急性痛风发作期患者使用卡那奴单抗后72 h的疼痛评分比使用曲安奈德者改善10%以上，用药24周疗效依然维持，且前者急性痛风发作的概率减少了56%，复发间隔中位时间延长30%[10]。卡那奴单抗不仅可以有效控制急性痛风发作，还可以减少远期痛风发作频率，改善患者生活质量。

列洛西普(rilonacept)：尚未得到国际权威机构的推荐。该药首先被批准用于基因突变致活化IL-1β释放过度的遗传性炎症疾病，但有研究表明列洛西普是一种非常有效的预防尿酸降低治疗期间急性痛风发作的方法。一项研究纳入1 315例接受降尿酸治疗的痛风患者，16周的随访期间，列洛西普治疗组的痛风发作率减少25 %，发作持续时间缩短5 d[11]。

另外，越来越多的新型IL-1抑制剂也在研究和评估中。如RPH 104对IL-1异构体具有很强亲和力，已被评估为痛风急性期的潜在治疗方法[12]。NLRP3炎性小体抑制剂能减少NLRP3炎症小体激活后IL-1β、IL-18的释放，但其在RG治疗中的安全性和有效性需进一步评估[13]。

1.2 TNF-α抑制剂

TNF-α可激活中性粒细胞产生NLRP3炎性小体，促进IL-1的释放和激活，导致血管扩张和单核/巨噬细胞的聚集，从而参与炎症过程[14]。研究显示在一线治疗反应差的痛风患者中每周皮下注射25 mg的依那西普(etanercept)，1天后疼痛明显改善，5 d后达到完全缓解，2周后C-反应蛋白及血常规恢复正常[15]。此外，越来越多的证据表明依那西普可用于病程长、多关节受累、存在痛风石、传统抗炎药物无效并伴有心、脑、肾、消化道受累或感染的痛风患者，可以有效控制炎症，为尽快启用降尿酸药物打好基础对于严重急性复发性痛风发作、痛风结石堆积及一线治疗无效的RG患者，依那西普可能是一种有效的方法[14]。

1.3 IL-6抑制剂

通过阻止IL-6驱动信号的传递，从而抑制炎症连锁反应。病例报告显示RG患者在托珠单抗(tocilizumab)治疗后疼痛评分和生活活动能力明显改善，联合降尿酸药物后尿酸水平及痛风发作率均降低[16]。甚至在一线治疗、阿那白滞素疗效不佳、依赖或不耐受致病情迁延恶化的患者中，托珠单抗同样可实现有效缓解，且未发现明显不良反应[17]。

2 降尿酸药物治疗

根据2019年我国高尿酸血症及痛风管理指南，RG符合降尿酸指征。目标尿酸通常应<6 mg/dL (360 μmol/L)，但对于痛风病、慢性关节病、频繁发作的患者，为了促进晶体更快溶解，尿酸水平应维持<5 mg/dL(300 μmol/L)，但不建议<3 mg/dL[1]。黄嘌呤氧化酶抑制剂、尿酸盐转运体抑制剂以及尿酸氧化酶可用于RG患者的降尿酸治疗。

2.1 黄嘌呤氧化酶抑制剂

别嘌醇(allopurinol)是痛风患者降尿酸治疗的一线用药。大多数RG患者病初以小剂量起始服用别嘌醇，但部分患者因各种原因未能坚持长期用药或药物剂量不足[18]，RG的治疗不能持续达标。临床研究表明长期限制剂量(200～300 mg/d)的别嘌醇降尿酸疗效较差，而高剂量的别嘌醇(900 mg/d)对大部分痛风患者有效。并且在耐受别嘌醇的个体中，随着别嘌醇剂量的增加，不良反应未见增加[19]。对于RG患者，可考虑增加别嘌醇的剂量。另外，研究表明与推荐剂量的别嘌呤醇相比，无论患者基线血尿酸水平如何，非布司他(febuxostat)的降尿酸效果更强。非布司他可为无法使用别嘌醇、血尿酸水平极高或存在难治性痛风石的患者提供重要的选择。

2.2 尿酸盐转运体抑制剂

若黄嘌呤氧化酶抑制剂不能达到降尿酸目标，则应考虑使用促尿酸排泄药或黄嘌呤氧化酶抑制剂联合促尿酸排泄药。首选尿酸盐转运体抑制剂促进尿酸排泄，如雷西纳德、苯溴马隆。雷西纳德(lesinurad)是一种靶向URAT1转运体的选择性尿酸重吸收抑制剂，研究表明其与别嘌醇或非布司他联用时可更有效地降尿酸。一项双盲、对照、随机、多中心III期临床试验在别嘌醇反应不佳的痛风患者中，评估单独使用别嘌醇和联合使用雷西纳德对患者的安全性和有效性的影响。结果显示，雷西纳德200和400 mg与别嘌醇合用达到目标尿酸的概率显著高于别嘌醇单药组，痛风平均发生率和痛风结节完全缓解人数各组间无显著差别[20]。同样，非布司他联合雷西纳德治疗慢性痛风比单用非布司他更能提高降尿酸治疗的达标率，促进痛风石溶解[21]。但同时也发现雷西纳德可以导致部分患者血肌酐升高和肾脏相关不良事件的高发，尤其见于单独使用时。故雷西纳德必须与黄嘌呤氧化酶抑制剂联用，且使用时必须监测肾功能。相比雷西纳德，在别嘌醇不耐受或未能达标的痛风患者中，苯溴马隆(benzbromarone)可能是一种更有效的降尿酸药，但由于对肝毒性的担忧而不能广泛使用[22]。

2.3 尿酸氧化酶

拉布立酶(rasburicase)：大多数哺乳动物体内存在可将尿酸盐代谢为尿囊素的尿酸酶，但人类和其他高等灵长类动物不存在。使用这种酶的一种形式治疗痛风首先是尝试使用拉布立酶。拉布立酶是一种重组黄曲霉菌尿酸氧化酶，于2010年被美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration，FDA)批准用于治疗RG或常规治疗不耐受的痛风患者，及用于预防和治疗血液系统恶性肿瘤患者的急性高尿酸血症，尤其适用于放化疗所致的尿酸升高者。与别嘌醇相比，拉布立酶起效快，在降尿酸的同时可减少已沉积的尿酸盐。但临床上需避免拉布立酶与别嘌醇联用，因后者抑制黄嘌呤氧化酶，会降低前者疗效。局限性方面，其疗效受到半衰期短和免疫原性高的限制，且降尿酸效果迅速可能诱发痛风急性发作[23]。

聚乙二醇尿酸酶(pegloticase)：是尿酸酶与单甲氧基聚乙二醇共价结合所形成的生物制剂，与拉布立酶相比，其半衰期更长，生物利用度更高。2020年美国风湿病学会(American College of Rheumatology，ACR)强烈推荐聚乙二醇尿酸酶用于那些尽管接受最大耐受剂量的黄嘌呤氧化酶抑制剂、降尿酸药联合治疗和其他干预措施后仍有频繁发作或痛风未控制的患者。聚乙二醇尿酸酶也可作桥接治疗，首先使用来快速清除沉积尿酸，待痛风石溶解后再使用常规降尿酸药物。同样，聚乙二醇尿酸酶的主要局限性在于免疫原性和抗药抗体的出现，导致药物清除率增加、疗效丧失和输注反应。研究表明停药或联合免疫调节剂可克服这种局限性[24]，必要时可予抗组胺药物和糖皮质激素预防输注反应。另外，RG患者在应用聚乙二醇尿酸酶治疗时，常可见痛风发作一过性增加，在治疗前3个月最为明显[25]。这与尿酸水平波动显著相关，研究表明与推荐的每两周一次的治疗方案相比，这种波动在每月一次时更常见[26]，建议使用前予小剂量秋水仙碱或非甾体抗炎药物预防痛风发作。聚乙二醇尿酸酶应避免用于心血管疾病者和葡萄糖-6-磷酸酶缺陷者，前者可能加重心衰，后者可增加溶血和高铁血红蛋白血症的发生风险[27]。

2.4 联合治疗

指南推荐对于单药无效或疗效欠佳的患者，可考虑联合两种不同机制的降尿酸药物[28]。黄嘌呤抑制剂联合尿酸盐转运体抑制剂，比如别嘌醇加苯溴马隆或雷西纳德的降尿酸效果明显优于单用别嘌醇[20]；雷西纳德加非布司他作用明显强于单用非布司他[21]。指南不推荐尿酸氧化酶与其他降尿酸药物联用[1]，可考虑与免疫调节剂如甲氨蝶呤联用以减少抗药抗体产生，在RG患者中已被证实相较于尿酸氧化酶单药治疗，联用甲氨蝶呤6个月的疗效维持率从42%提高至78.6%[29]。

3 手术治疗

目前国内尚无明确的RG患者手术治疗的指征。考虑是否行手术治疗主要从两个方面出发：第一，痛风石是否对患者功能产生严重影响，如痛风石引起的关节僵直、畸形、疼痛、骨质破坏或骨折导致行走、手指屈伸等活动困难；第二，痛风石是否导致严重并发症，如感染、破溃、神经压迫等[30]。大部分RG患者伴有痛风石形成，且存在不同程度的功能障碍，可考虑手术治疗。但是，对RG患者行手术治疗的时机颇有争议。有学者认为只考虑对部分药物无法控制的患者行手术治疗，若存在药物禁忌，应在出现皮肤、关节损害之前尽早接受手术治疗[31]。但也有学者提出一旦发现痛风石形成，早期行手术治疗可以防止痛风石对骨及软组织的进一步破坏，降低体内血尿酸总量，保留和改善关节功能[30]。

手术类型包括：痛风石切除术、关节镜下痛风石清理术、关节融合术、关节成形术等。痛风石切除术可以较为彻底地清除沉积的痛风石，但是对关节及周围软组织创伤较大，伤口愈合可能延迟，尤其见于糖尿病和周围血管病患者，这在RG患者中很常见。关节镜手术可降低这种风险，且已有研究证明关节镜手术联合常规降尿酸药物可有效控制RG的急性发作[32]。对于软化和液化的痛风，可采用经皮抽吸术，但可能损伤相邻血管、神经或肌腱并增加瘘管的风险。对于关节或肌腱内的痛风石，建议采用刮器和清创术。当痛风石破坏关节软骨和关节时可能需要关节融合术或关节成形术。关节融合术多用于痛风石清除无法恢复功能的承重关节，如第一跖趾关节，但易造成关节不愈合或畸形愈合。若痛风石造成骨质破坏严重无法恢复功能时，关节成形术可作为姑息治疗以减轻疼痛、矫正畸形[32]。

综上所述，尽管近年来国内外不断更新和完善痛风诊疗指南，但关于RG的评估、预防和治疗的内容仍然不足，在实际临床管理上仍有不少问题尚待解决。值得注意的是，RG的诊断可能存在医源性难治因素，如诊断有误、选药不当、药量不足、患者依从性差等。在临床诊疗中，如果患者的症状改善未达预期，应评估依从性。同时根据已尝试过的治疗考虑使用替代药物，也要重新评估该诊断。RG仍然是痛风治疗的难点，其急性期治疗、系统降尿酸治疗和并发症防治等仍有待进一步探索。