微生物菌群与哮喘

黄春容，汤葳

支气管哮喘(哮喘)是由多种炎症细胞和细胞因子参与的一种气道慢性炎症性疾病，以慢性气道炎症、可逆性气流受限为主要特征，主要表现为反复发作的喘息、气急、胸闷或咳嗽。由于人们生活方式及周围环境的改变，哮喘的发病率呈逐年增长趋势。哮喘的发生与遗传因素及环境因素密切相关。生命早期饮食、喂养方法、抗菌药物使用和环境微生物暴露等对肠道微生物菌群组成的改变，可能显著影响发生过敏性疾病的易感性。一些研究者发现发达国家抗生素的过度使用、饮食生活方式的不恰当导致人体肠道微生物菌群紊乱，从而影响黏膜免疫，并导致哮喘的发生。瑞典的一项研究发现，出生一周和一个月的婴儿粪便中微生物多样性降低与其7岁时被诊断为哮喘的风险增加有关[1]。另外，一岁幼儿喘息和过敏同时存在与其出生3个月时粪便中四个细菌属，包括粪杆菌属(Faecalibacterium)、毛螺菌属(Lachnospira)、罗氏菌属(Rothia)和韦荣球菌属(Veillonella)的数量减少有关，进一步的动物实验表明口服这四种细菌可以降低小鼠卵清蛋白致敏和激发后的气道高反应性[2]。目前关于肠道真菌与哮喘研究较少，动物实验表明抗生素的使用除导致肠道细菌菌群紊乱增加哮喘的发生风险外，也引起肠道真菌菌群失衡。Kim等[3]发现联合使用抗生素导致肠道共生真菌念珠菌(Candida)过度增长，念珠菌通过提高血浆中前列腺素(PGE2)水平促进肺部M2型巨噬细胞的极化，从而增加气道炎症细胞浸润，加重组织病理改变程度。在曲霉菌(Aspergillusfumigatus)诱导的过敏性哮喘模型中，肠道定植白色念珠菌(C.albicans)可以增加支气管肺泡灌洗液中嗜酸性粒细胞和肥大细胞数量，促进IL-5、IL-13、γ-干扰素的释放，从而促进肺部过敏性免疫反应[4]。因此，肠道细菌或真菌菌群失调均可以调控宿主免疫反应并影响哮喘的发生发展。目前关于肠道菌群影响哮喘发病的机制包括细菌抗原诱导免疫耐受、促进免疫细胞分化成熟和组织特异性归巢，以及细菌代谢产物调节全身，尤其是肺部的免疫状态[2，5-6]。较为明确的是，肠道菌群代谢产物短链脂肪酸可以降低嗜酸性粒细胞和II型固有淋巴细胞(Group 2 innate lymphoid cell，ILC2)数量及并抑制其功能[7-8]。在动物实验中证实短链脂肪酸可以减轻哮喘气道炎症[9]，但它们是否有希望成为临床治疗药物仍有待临床研究表明。目前针对哮喘的治疗主要包括吸入糖皮质激素、白三烯受体拮抗剂、生物制剂(如IgE单抗)、脱敏治疗等，近年来的研究发现调控肠道微生物也可能成为改变哮喘自然病程的重要治疗方法。动物实验表明口服益生菌可以抑制哮喘小鼠过敏性气道炎症反应[10]。临床研究显示口服益生菌可调节患者的免疫状态，改善患者的症状和病程，例如一项针对间歇性哮喘患者的研究显示口服双歧杆菌制剂能够减轻哮喘症状，提高患者生活质量[11]。但有关益生菌对哮喘的治疗作用的研究结果并不一致，因此益生菌在未来能否应用于临床仍需大量临床研究证实。

随着肺部“无菌”观念被打破，越来越多的研究者关注肺部微生物菌群与哮喘的关系。哮喘患者与正常人相比气道细菌多样性增加，气道细菌负荷量也较健康对照组明显增多[12]，哮喘患者气道微生物不仅与哮喘严重程度、炎症表型、药物治疗反应性有关，也与控制程度、痰中嗜酸性粒细胞数量、气道高反应性等相关。例如，肠杆菌科(Enterobacteriaceae)和假单胞菌科(Pseudomonas)等细菌群在重症哮喘患者气道中的丰度较正常人明显增加[13-14]。进一步的研究显示来自链球菌属(Streptococcus)的两种细菌与哮喘严重程度呈正相关，而来自普雷沃菌属(Prevotella)中的一种细菌则与哮喘严重程度呈反比[15]。在嗜酸细胞型哮喘患者诱导痰中放线菌科(Actinomycetaceae)丰度显著增加，且与痰液中嗜酸性粒细胞数目呈正相关，而莫拉菌科(Moraxellaceae)和螺旋杆菌科(Helicobacteraceae)的丰度与哮喘患者气道中嗜酸性粒细胞数量呈负相关[16]。在中性粒细胞型哮喘患者痰液中莫拉菌属(Moraxella)和嗜血杆菌属(Haemophilus)的相对丰度较其他炎症类型患者高，且与中性粒细胞呈正比[17]。另外，ICS治疗敏感的哮喘患者气道中慢生根瘤菌属(Rhizobium)、巴氏杆菌属(Pasteurella)和梭杆菌属(Clostridium)含量较高，而ICS治疗抵抗者奈瑟菌属(Neisseria)、嗜血杆菌属(Haemophilus)、纤毛菌属(Leptotrichia)等含量较多[18]。激素抵抗性哮喘患者气道菌群中放线菌门(Actinobacteria)和变形菌门(Proteobacteria)比例增加，梭杆菌门(Fusobacteria)、普雷沃菌属(Prevotella)和韦氏菌属(Veillonella)比例减少[19]。此外，真菌暴露是触发哮喘加重的常见因素之一，许多证据显示真菌致敏与哮喘发病、急性发作、疾病严重度甚至死亡存在明显的相关性，比较有代表性的真菌包括曲霉菌(Aspergillus)、链格孢菌(Alternaria)、枝孢菌(Cladosporium)[20-21]。青霉菌(Penicillium)、枝孢菌(Cladosporium)、曲霉菌(Aspergillus)、节担菌(Wallemia)是哮喘致敏原屋尘螨中的常见真菌。但是目前关于气道真菌微生物群的相关研究远远少于细菌微生物菌群的研究，因此对于哮喘气道真菌微生物菌群的研究尚待大量科学研究探索。Sharma等[22]通过外周血嗜酸性粒细胞数量将哮喘患者分为“T2高”和“T2低”组，结果发现，两组患者呼吸道真菌微生物组多样性和物种组成有显著性差异，并且T2高的患者镰刀霉属(Fusarium)、曲霉菌属(Aspergillus)、枝孢菌属(Cladosporium)和链格孢菌属(Alternaria)的相对丰度较高，而球腔菌属(Mycosphaerella)的相对丰度较低。也有研究者发现经吸入性糖皮质激素治疗后的哮喘患者痰液中节担菌属(Wallemia)、曲霉菌属(Aspergillus)和链格孢菌属(Alternaria)等菌属的相对丰度降低，被孢霉菌属(Mortierella)和镰刀霉属(Fusarium)等菌属相对丰度增加[23]。以上研究表明气道微生物菌群与哮喘临床特征之间的相关性，但微生物菌群的变化与哮喘发生发展之间的因果关系仍有待进一步研究证明。