生物制剂后时代：Janus激酶抑制剂会引起自身免疫性大疱性皮肤病的下一个治疗浪潮吗？

胡珺鈺，王明悦

北京日报报道：“2023年5月14日，第三届皮肤科JAK高峰论坛在京举行，国内外数百名皮肤科专家及专业人士针对目前国内炎症性皮肤疾病的治疗挑战，深入探讨Janus激酶抑制剂(Janus kinase inhibitors，JAKi)临床实践及炎症性皮肤疾病的最新学术进展。记者在会上了解到，最近几年特应性皮炎治疗发展相当迅速，靶向药JAKi有望成为临床‘新利器’” 。其实不仅是特应性皮炎，JAKi正在被尝试性用于更多皮肤疾病，自身免疫性大疱性皮肤病(autoimmune bullous diseases，AIBD)便是其中一种。

AIBD是一组以水疱、大疱、糜烂为特征的自身免疫性疾病，患者产生针对表皮或皮肤基底膜带的自身抗体，导致皮肤和/或黏膜细胞-细胞或细胞-基质间黏附的丧失及水疱形成[1]。AIBD包含天疱疮、类天疱疮、疱疹样皮炎、线状IgA大疱性皮病、大疱性表皮松解症等。其中天疱疮主要包括三种形式：寻常型天疱疮、落叶型天疱疮、副肿瘤天疱疮，其特征是形成表皮内裂隙并伴有棘层松解，自身抗体主要是针对表皮桥粒的两种结构蛋白，即桥粒芯糖蛋白(desmoglein，Dsg)1 和 Dsg3的IgG亚型[2]。类天疱疮包括大疱性类天疱疮、黏膜类天疱疮、获得性大疱性表皮松解症、妊娠类天疱疮、线状IgA大疱病、抗层粘连蛋白γ1/抗 p200 类天疱疮、天疱疮扁平苔藓以及存在针对 IV 型胶原蛋白 α5 链自身抗体合并肾功能不全的一种类天疱疮疾病[3]，其特征是自身抗体靶向基底膜带的各种自身抗原，例如大疱性类天疱疮抗原180(BP180)、大疱性类天疱疮抗原230(BP230)、层粘连蛋白332、层粘连蛋白311、层粘连蛋白γ 1链、整合素β 4亚单位、LAD抗原、VII型胶原等。AIBD的诊断主要依靠典型的临床表现、血清抗体、相应的组织学特征。

目前针对AIBD的常规治疗有：外用及系统性糖皮质激素、免疫抑制剂和生物制剂治疗。系统性糖皮质激素治疗作用强效果佳，长期大量使用可出现库欣综合征、感染、水肿、骨质疏松、糖代谢紊乱、电解质失衡、消化道症状、白内障、青光眼等诸多不良反应。免疫抑制剂无激素的不良反应，它的使用可减少皮质激素的不良反应，当免疫抑制剂与糖皮质激素联合应用时，可能会使疾病更早得到控制，并使临床缓解比例增高。但免疫抑制剂亦可出现消化、代谢、血液、神经、泌尿生殖等各种系统的不良反应。与系统性糖皮质激素相比，生物制剂不良反应小，可缩短传统激素治疗周期。对于因自身情况无法系统性使用糖皮质激素治疗的患者而言，生物制剂不失为一个很好的选择。但生物制剂使用前需进行详细筛查，且需要定期皮下或静脉注射，价格相对昂贵，严重感染是注射生物制剂可能存在的主要风险。

JAKi是一组具有不同化学结构的小分子抑制剂，可抑制JAK活性。抑制JAK功能可引起免疫抑制并降低由JAK/STAT信号通路介导的异常升高的血清促炎细胞因子[4]。作为细胞功能中心通讯节点之一，在JAK/STAT 信号通路中已鉴定出 50 多种细胞因子和生长因子，如激素、干扰素、白细胞介素和集落刺激因子[5]。Juczynska等[6]研究发现，与周围皮肤和对照组相比，大疱性类天疱疮和疱疹样皮炎患者皮肤损伤中 JAK/STAT 蛋白的表达增加，这可能与促炎细胞因子网络和组织中炎症浸润的诱导有关。迄今为止的文献数据似乎表明 JAK/STAT 在自身免疫性皮肤病的发病机制中具有重要作用，其中 IL-4、INF、TNF-α、IL-6、IFN 和 IL-17 是关键介质[7-8]。目前在中国上市的JAKi共有5款。包括第一代非选择性JAKi托法替布、巴瑞替尼、芦可替尼以及第二代选择性JAK1抑制剂乌帕替尼、阿布昔替尼。其中托法替布优先抑制 JAK1 和JAK3，并在较小程度上抑制 JAK2 和 TYK2。巴瑞替尼是 JAK1 和 JAK2 抑制剂，对 TYK2 具有中等活性，对 JAK3 活性显着较低。芦可替尼则主要抑制JAK1和JAK2。

Nash等[9]使用第二代JAK1抑制剂乌帕替尼治疗了1例81岁患有大疱性类天疱疮的女性患者。该患者躯干四肢散在浮肿性红斑及紧张性大疱，泼尼松50 mg/d持续1个月后瘙痒有所缓解，但皮疹仍广泛分布。自口服乌帕替尼起，泼尼松逐渐减量并停用，患者无新出水疱，瘙痒缓解。在开始使用乌帕替尼5个月后，患者皮疹完全消退，无复发及不良事件。Youssef等[10]报道，1例76岁男性大疱性类天疱疮患者使用泼尼松、吗替麦考酚酯、度普利尤单抗、利妥昔单抗治疗效果均不佳。在每天2次口服托法替布10 mg持续3周后，该患者躯干部红斑、水疱、血痂及糜烂明显改善且对托法替布耐受性良好。Burningham等[11]使用巴瑞替尼联合甲氨蝶呤成功治疗了一位顽固性良性黏膜性类天疱疮伴有口腔、眼部、食管受累的老年女性患者。Jiang等[12]报道，1例40岁患有大疱性表皮松解症的男性患者外用皮质类固醇及保湿剂无明显改善，在使用巴瑞替尼每天2 mg持续2周后，病情出现实质性改善，患者在后续随访过程中未出现复发。Kahn等[13]尝试性使用托法替布治疗1例疱疹样皮炎患者。该患者查体躯干四肢广泛红斑基础上丘疹水疱，曾尝试氨苯砜病情迅速改善，但因氨苯砜过敏综合征停药，曾外用皮质类固醇，口服柳氮磺胺嘧啶、四环素联合烟酸，多西环素联合烟酸，以及阿普米斯特治疗效果均不佳，无麸质饮食无法控制皮疹。患者在开始使用托法替布每天2次，每次5 mg，持续1个月后，瘙痒、现有皮疹和新出皮疹显著改善，治疗满7个月后，仅上肢遗留少数活动性皮疹，该患者耐受性良好，无不良反应。除此之外，此前本研究团队尝试性使用JAKi治疗难治性大疱性类天疱疮[14]、复发性大疱性表皮松解症[15]及副肿瘤天疱疮[16]，也取得了良好效果。

目前已经报道JAKi治疗AIBD的相关文章主要为病例报告或病例系列分析，期待目前合理审慎的尝试能够在AIBD治疗领域拓展出一条新的道路。