阿司匹林脱敏后维持口服治疗在AERD的应用：有效性和安全性

王晓艳

阿司匹林加重性呼吸道疾病(aspirin-exacerbated respiratory disease，AERD)的治疗包括对上呼吸道和下呼吸道症状的管理(糖皮质激素、白三烯拮抗剂等)、功能性内窥镜鼻窦手术(functional endoscopic sinus surgery，FESS)、阿司匹林脱敏后维持口服治疗(aspirin therapy after desensitization，ATAD)、生物制剂靶向治疗等[1-2]。

其中，ATAD是AERD特异性的一线治疗方案。ATAD包括2个步骤：首先进行阿司匹林脱敏，随后进行长期阿司匹林口服维持治疗。2019年EAACI发表了AERD诊疗和管理的立场文件[2]。2021年，来自美国过敏、哮喘和免疫学学会的鼻炎、鼻-鼻窦炎和眼部过敏委员会的工作组报告[3]回顾了ATAD的适应证和禁忌证、优化策略、方案、脱敏期间的管理，以及脱敏后维持阿司匹林治疗的建议。本文介绍ATAD的具体实施方案、有效性和安全性。

1 阿司匹林脱敏方案

目前并无标准的阿司匹林脱敏方案。剂量增加时间(60 min、90 min、3 h)、起始剂量(20.25 mg、40.5 mg)和刺激给药途径(口服阿司匹林、鼻内酮咯酸、鼻内赖氨酸-阿司匹林)在各个国家和地区均有所不同[3-4]。

虽然吸入和静脉阿司匹林脱敏在欧洲和亚洲部分地区进行，这些方式通常需要使用鼻赖氨酸-阿司匹林，但并未在美国批准使用。美国最常见的治疗方案包括口服阿司匹林，或者鼻内注射酮咯酸和口服阿司匹林的联合用药。

2天口服阿司匹林脱敏方案：每间隔3 h给予一次，每次325 mg(第1天：40.5 mg，81 mg，162 mg，出院前3 h观察；第2天：325 mg)。

2天鼻内酮咯酸+口服阿司匹林脱敏方案：生理盐水稀释酮咯酸，鼻内给药。酮咯酸溶液由酮咯酸60 mg/2 mL与2.75 mL生理盐水混合制成。酮咯酸剂量的间隔为30 min。单侧鼻喷一次(1.26 mg)，双鼻喷1次(2.52 mg)，双鼻喷2次(5.04 mg)，双鼻喷3次(7.56 mg)。60 min后，给予2次60 mg阿司匹林，两次剂量之间90 min的观察期。第2次60 mg后，出院前观察3 h。第2天，分别给予150 mg和325 mg阿司匹林，间隔90 min或3 h，在出院前最后一次口服阿司匹林后再给予3 h的观察期。该方案可降低不良反应，具有良好的安全性。

1天阿司匹林脱敏方案：起始剂量为40～40.5 mg阿司匹林口服，然后每60到90分钟增加剂量，分别为81 mg，162 mg，然后增加至325 mg。就1天口服阿司匹林方案的起始剂量而言，患者很少对极低剂量的口服阿司匹林有反应，这表明在大多数情况下，以40.5 mg的剂量起始适当和安全。

无论采用何种方案，现在普遍认为脱敏治疗的最大和最终剂量为325 mg。在任何脱敏方案中升级到下一剂量之前，应对患者进行临床评估，包括生命体征和肺活量测定或呼气流量峰值测量肺功能，监测鼻吸气峰值流量也可以作为对上呼吸道的评估方法之一。

2 阿司匹林脱敏的不良反应及应对

如果进行阿司匹林脱敏过程中出现临床症状和/或FEV1下降超过15%和/或鼻吸气峰值流量减少20%以上，则可确诊为AERD。不良反应通常在给予60～80 mg的阿司匹林时观察到，但仍具有个体差异。

通常情况下，患者会出现以下上呼吸道症状：鼻塞、清涕、打喷嚏、鼻眼部或耳部瘙痒、结膜充血和流泪。下呼吸道症状包括咳嗽、呼吸短促和气喘。患者也可能出现皮肤症状，包括潮红、荨麻疹、血管性水肿和四肢风团伴瘙痒。胃肠道表现包括消化不良、恶心、呕吐、腹泻，腹痛绞痛也与全身肥大细胞激活的证据相关。与呼吸道症状一样，这些症状的严重程度从轻微、短暂到严重和持续，差异很大。低血压和喉部血管性水肿罕见，但需准备紧急抢救预案。

鼻充血可以用鼻内抗组胺药、鼻内糖皮质激素、鼻减充血剂和/或口服抗组胺药治疗。眼部反应可用局部抗组胺药治疗。喉部反应可用雾化肾上腺素或肌内肾上腺素治疗。呼吸短促和喘息的呼吸反应可用雾化或吸入短效激动剂、短效抗胆碱能药物、短效激动剂/抗胆碱能联合治疗或肌肉注射肾上腺素治疗。胃肠道症状可以用止吐药、PPIs和抗组胺药物治疗。荨麻疹和血管性水肿使用口服抗组胺药物治疗。

无论采用何种方案，在出现临床反应后，患者应接受治疗和观察3 h，以确保症状完全缓解。在症状缓解后，应重复上次剂量的阿司匹林(或酮咯酸)，然后在脱敏期间继续使用下一个更高的剂量。

3 阿司匹林长期口服维持治疗的剂量和疗程

在阿司匹林脱敏后，只要患者继续每天服用325 mg或更高剂量的阿司匹林，他们就会对非选择性COX抑制剂进行交叉脱敏。患者也可以从一种COX抑制剂转向另一种，而不失去脱敏状态。如果患者停止阿司匹林治疗，他们的NSAID耐受性可能会持续数天。如果脱敏患者错过了超过2 d的阿司匹林，强烈建议在恢复治疗前对他们进行重复脱敏评估。

阿司匹林长期维持的剂量：在患者对阿司匹林脱敏后，应继续每天服用阿司匹林。对于应该提供给患者的阿司匹林的确切每天剂量，目前还缺乏统一的共识。然而，一些研究小组一致认为，阿司匹林的剂量应至少为300 mg。建议患者开始服用阿司匹林650 mg，每天两次，持续1～6个月。如病情稳定，可酌情减量至325 mg每天两次或一次。因此，每天300 mg或更大剂量的阿司匹林可能有助于治疗鼻窦症状，但低于300 mg的剂量可能不会提供临床益处。

阿司匹林长期维持的疗程：建议尝试为期6个月的阿司匹林治疗的初始试验期，以确定患者是否得到临床改善。对于有效的患者，建议无限期地继续服用阿司匹林。对于没有临床获益的患者，可在6个月后停用阿司匹林。如果出现明显的不良反应，则应该停止口服阿司匹林。一旦停止口服阿司匹林，应该立即避免使用所有COX-1抑制剂。

需要接受阿司匹林治疗的手术患者有两种选择。首先，阿司匹林可以在手术前2周完全停用。在这种情况下，阿司匹林不能在手术后重新启动，除非进行脱敏治疗。第2种选择是将阿司匹林的剂量降低到325 mg，每天一次。决定使用哪个方案是基于手术考虑，通常由外科医生做出。许多小手术，如结肠镜检查，可以在每天服用阿司匹林的情况下进行。停止阿司匹林改为布洛芬口服可能是维持脱敏的另一种选择，但将限制阿司匹林的抗血小板作用。目前，没有关于停用阿司匹林后的替代剂量递增方案的数据，也没有关于该方法的出血并发症的安全性的数据。

4 阿司匹林长期口服维持治疗的不良反应

维持阿司匹林治疗可能存在许多风险和不良反应。报告表明，停用阿司匹林通常是由于胃肠道不良反应、鼻出血或耳出血，以及阿司匹林引起的皮疹。

胃肠道毒性是停用阿司匹林最常见的原因。临床医生在开始大剂量阿司匹林前，应确保仔细审查患者胃十二指肠毒性的危险因素。对于胃肠道毒性风险较高的患者或那些在开始服用大剂量阿司匹林后出现胃肠道不良反应的患者，添加PPI或蔗糖酸可能有益，必要时还考虑进行胃肠镜检查。

对于AERD的出血风险尚未进行专门研究。在一般人群中，继发于阿司匹林的出血最常发生在胃肠道。服用阿司匹林进行心血管疾病一级预防的患者胃肠道出血风险增加约50%。脑出血在普通人群中非常罕见。对于使用阿司匹林进行心脑血管疾病一级预防的患者，出血性卒中的风险非常低，然而高剂量阿司匹林仍需谨慎。

服用高剂量阿司匹林的AERD患者常出现外周血嗜酸性粒细胞增多。AERD患者脱敏前后还应该警惕Kounis综合征的出现。

5 阿司匹林脱敏后维持口服治疗的疗效

1922年第1例AERD的患者接受ATAD治疗。Berges-Gimeno等[5]研究对AERD脱敏患者进行了5年的随访，67%的患者报告有主观症状改善，22%的患者报告症状没有改善，或者由于不良反应而停用阿司匹林。Walters等[6]一项为期10年的调查中，38%的AERD患者报告停止阿司匹林治疗主要是由于不良反应(26%)、缺乏临床效果(26%)或需要接受手术(23%)。剩余62%继续每天服用阿司匹林治疗的患者中，绝大多数报告了显著的临床益处。

Tyrak等[7]报告了ATAD的疗效预测指标。他们的研究观察到34例ATAD治疗有效的患者中，28例(82%)符合以下标准：经过阿司匹林口服650 mg每天治疗52周后，FEV1升高至少100 mL，ACQ-5评分至少下降0.5分，SNOT-22评分至少下降9分。此外，女性、高T2疾病的证据(较高的血嗜酸性粒细胞计数和较低的痰嗜中性粒细胞)和较大的上呼吸道疾病负担(较高的SNOT-22评分)等均可预测ATAD应答。

6 阿司匹林脱敏后维持口服治疗的研究展望

虽然不是所有的AERD患者都会有应答，但ATAD有潜力改善上呼吸道和下呼吸道症状，预防或延迟鼻窦手术，并提高大多数患者的生活质量。选择合适的患者进行阿司匹林脱敏/维持治疗是必要的，对于临床病史不确定的患者，应考虑诊断阿司匹林激发试验确定AERD的诊断。此外，与频繁的鼻窦手术和现在可用于鼻息肉和严重2型哮喘的新生物制剂相比，ATAD是一种非常经济的治疗选择。应考虑在所有符合条件的AERD患者中，作为改善临床结果和延迟或防止未来鼻窦手术的一种手段。

尽管ATAD在AERD患者的临床应用已经几十年，但仍有许多未解的问题，特别是关于阿司匹林的长期维持治疗，而非其他COX-1抑制剂，提供临床益处的机制。此外，目前还没有经过临床验证的指标可以提前预测哪些AERD患者对ATAD应答最好。需要进一步的工作确定一个特定的表型(或内型)是否可能优先应答ATAD。最后，在用于哮喘和CRSwNP的新型生物制剂的时代，医生仍然需要在AERD患者的管理中何时启动这些治疗达成共识。