别嘌醇不良反应分析

李英楠　吕海涛

摘要：目的 探讨别嘌醇不良反应（ADR）的发生规律和特点，为临床合理用药提供参考。方法 对2014年06月～2016年12月我院发生的30例别嘌醇所致不良反应进行分类和分析。结果 别嘌醇不良反应的临床特点包括皮疹、白细胞减少、关节痛、血管炎、肝损害、消化道症状等。结论 加强对别嘌醇用药后的监测，重视其不良反应，以保障患者的用药安全。

关键词： 别嘌醇；不良反应；分析

Analysis of 30 Cases of Adverse Reactions Caused by Allopurinol

LI Ying-nan1，LV Hai-tao2

（1.Department of Clinical Medicine，Baodi Medical CollegeAffiliated to Tianjin Medical University，Tianjin 301800，China；

2.Endoscopy Center，Baodi Clinical College Affiliated to Tianjin Medical University，Tianjin 301800，China）

Abstract：Objective To explore the regularity and characteristics of allopurinol adverse reaction（ADR），and to provide reference for clinical rational drug use.Methods 30 cases of allopurinol caused by our hospital from June 2014 to December 2016 were classified and analyzed.Results Clinical features of allopurinol adverse reactions include rash，leukopenia，joint pain，vasculitis，liver damage，gastrointestinal symptoms，and the like.Conclusion To strengthen the monitoring of allopurinol medication，attention to its adverse reactions to protect the safety of patients with medication.

Key words：Allopurinol；Adverse reaction；Analysis

随着人民生活水平的提高，高尿酸血症患者逐渐增多，且高尿酸血症成为继高血压、高血糖、高血脂以外的第四大危害人民群众健康的危险因素之一，且为心脑血管等疾病的独立危险因素[1-2]。别嘌醇可抑制黄嘌呤氧化酶[3]，使血尿酸生成减少，从而降低血尿酸，减少痛风发作，防止尿酸形成结晶沉积在关节等其他组织中，同时可促进痛风结节及尿酸结晶溶解，为治疗高尿酸血症及痛风的一类重要药物。在临床中别嘌醇因价格低廉，使用广泛，但其不良反应发生较多，因此笔者对2014年06月～2016年12月我院发生的30例别嘌醇所致不良反应进行分析，旨为临床合理用药提供参考。

1资料与方法

回顾2014年6月～2016年12月我院发生的30例别嘌醇所致不良反应，对这30例不良反应病例进行统计分析，设定编号、性别、年龄、给药途径、用法用量、过敏史、不良反应的具体症状，从给药到出现不良反应的时间、原患疾病等参数进行分类统计。

2结果

2.1一般情况 2014年6月～2016年12月别嘌醇所致ADR共30例，男、女分别为16例、14例；年龄36～72岁，其中40岁以下的4例，41～60岁的14例，60岁以上的12例。单一用药者5例，联合用药者25例，其中两药联用者8例，两药以上者17例。

2.2 ADR分类 在别嘌醇所致的ADR中以皮肤损害最为常见，其中占21例，造血系统损害占4例，消化道症状占4例，同时有1例血管炎患者，见表1。

2.3各种不良反应的临床表现

2.3.1皮肤损害 在本文中发现皮肤损害占21例：少数患者轻者普通药疹15例，严重者剥脱性皮炎3例，大疱性表皮坏死松解型药疹2例、可见红皮病1例。别嘌醇所致ADR主要表现为皮肤损害，多认为属于致敏淋巴细胞介导的迟发型变态反应[4]（IV型），大部分患者皮疹轻度，但部分患者可出现较为凶险的剥脱性皮炎和大疱性表皮坏死松解症，死亡率高达23%～28%。有研究发现[5-6]肾功能损害、肾小球滤过率下降的患者发生严重过敏反应较多，其原因是半衰期延长从而导致药物排泄缓慢，引起别嘌醇代谢产物在体内蓄积。同时使用噻嗪类利尿剂的患者，出现重症药疹的比例明显升高[7]，并且预后较差。我们观察发现很多患者首次出现皮疹的潜伏期较长，一般在18 d以上，皮疹形态多样，且部分患者反复出现皮疹，及时停药，病情严重者应用糖皮质激素控制症状治疗有效。

2.3.2造血系統占4例：白细胞减少3例、嗜酸性粒细胞增多1例。口服别嘌醇后患者多在10～15 d出现白细胞减少、嗜酸性粒细胞增多，停药后7～10 d逐渐恢复正常。考虑可能与别嘌醇引起骨髓抑制有关[8]，此4例患者应用别嘌醇剂量较大（300～450 mg/d），考虑血液系统异常与剂量增高有关。其中剥脱性皮炎患者起病急，常伴有寒战、高热，全身皮肤脱屑呈鳞片状，手足部则成手套或袜套样剥脱，炎性显著，经积极治疗后痊愈。

2.3.3消化道症状占4例：其中表现为胃部不适、纳差、恶心、腹痛、腹泻等症状占3例，1例为暂时性转氨酶增高。消化道不适反应经停药别嘌醇，并予以抑酸健胃等治疗后病情很快缓解。肝损害者，予以 停药别嘌醇，并保肝降酶治疗后1 w复查肝功能正常。

2.3.4其他表现1例：血管炎1例，考虑与别嘌醇引起过敏反应有关。此患者表现为皮肤紫癜，稍突出皮面，用手可触知，指压不褪色，同时伴有发热、乏力、疲倦的全身表现，予以停药别嘌醇，并使用糖皮质激素，扑尔敏等治疗后痊愈。

3讨论

别嘌醇是临床治疗高尿酸血症和痛风的一线用药，临床用药效果肯定。别嘌醇的代谢产物别嘌呤二醇可竞争性的占据钼蝶呤基团，从而抑制黄嘌呤氧化酶的活性，减少尿酸生成[9]。别嘌醇引起不良反应的重要机制是别嘌醇分子含有嘌呤基团，从而影响嘌呤其他代谢途径。别嘌醇的半衰期为14 ～28 h，口服后 24 h血尿酸浓度开始下降， 在 2～4 w时下降最为明显，所以引起 ADR的潜伏期长。别嘌醇主要在肾脏排出，其最大剂量是600～800 mg/d，但是肾功能不全的患者出现不良反应发生率较高，应按照肌酐清除率调整剂量，CCr（肌酐清除率）<60 ml/min时，别嘌醇推荐50mg～100 mg/qd，当CCr<15 ml/min时禁用。其他患者临床用药中也建议使用剂量需要从小剂量50 mg/qd起始，逐渐增加剂量。

在对发生严重皮疹的患者研究发现，HLA-B*5801 等位基因与别嘌醇引起严重不良反应具有统计学关联性[4]，也有报道 HLA-B*5801等位基因阳性者服用别嘌醇后， 发生严重皮疹的风险显著高于阴性者[10]， 所以建议临床在使用别嘌醇前进行HLA-B*5801等位基因检测，阳性者服用别嘌醇后发生严重皮疹的风险非常高， 所以避免使用，从而达到个体化安全用药。

别嘌醇引起血常规白细胞减少、嗜酸性粒细胞计数增多，注意使用药物期间密切监测血常规情况，出现时排除其他原因引起血常规异常后停用。别嘌醇引起肝损害者少见，考虑发生机制与过敏反应有关，根据文献统计，常表现为肝细胞性和肝细胞内器损坏，引起转氨酶升高、黄疸，为小叶性肝炎、胆汁淤积症[11]。痛风患者常见于肥胖人群，大多伴有脂肪肝，也为肝损害的原因之一。在用药时告知患者用药期间应注意多饮水， 同时口服碳酸氢钠等碱化尿液，使其PH值在6.2～6.9，一旦出现皮疹、消化道不适、发热等症状，立即停药，及时到医院诊治。

综上所述，别嘌醇的不良反应是可以预防和减轻的，尤其对于其可能出现的皮肤严重超敏反应，用药前检查HLA-B-5801基因检测，阳性者避免使用。同时要求在临床用药中，要求临床医师、临床药师及护士对此药物的疗效、作用特点及不良反应有充分的认识，临床使用时小剂量起始，严密监测用药，以减少不良反应的发生，保障患者的用药安全。

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