中性粒细胞计数与淋巴细胞和血小板计数比值在儿童脓毒症预后中的预测价值

常晨阳 胡绍雯，2，3 邓国平 朱惠芳，2，3 罗开源

赣南医学院第一附属医院 1儿科，2儿童医学研究所（江西赣州 341400）；3赣州市儿童白血病肿瘤免疫治疗药物研发重点实验室（江西赣州 341400）

当感染超过机体的控制并诱导一系列失调、导致器官功能障碍的生理反应时，就会发生脓毒症［1］。2017年，全球记录了约4 890万脓毒症病例，其中超过一半的脓毒症病例发生在儿童和新生儿中［2］。儿童脓毒症因其发病率及病死率高、发病机制复杂等特点，现已成为全球亟待解决的公共卫生问题之一。免疫紊乱及凝血障碍与脓毒症的进展和预后密切相关［3-5］。中性粒细胞作为天然免疫细胞，驱动脓毒症的初始炎症反应［6］。此外，它还可以通过调节其他免疫细胞进而调节适应性免疫［7］。脓毒症发生时，淋巴细胞减少可作为适应性免疫应答的一个主要特征［8］，其机制是淋巴细胞耗竭和凋亡，这与机体的免疫抑制密切相关［9-10］。血小板（PLT）不仅与机体的凝血功能有关，还可通过形成“免疫血栓”参与免疫应答［10-11］。既往研究表明单一的中性粒细胞、淋巴细胞和PLT不能很好地解释机体发生脓毒症时的病理生理反应。血小板与淋巴细胞比值（PLR）作为全血细胞计数指标的一种，目前可被用于脓毒症患儿的预后评估［12］。由于PLT 和淋巴细胞在脓毒症患儿死亡风险的识别中均呈下降趋势，其比值PLR 在患儿预后的预测中存在不确定性。研究［13］证实小儿危重病例评分法（PCIS）也与脓毒症患儿预后相关，但其并未反映患儿的免疫应答与凝血功能，故仍存在局限性。中性粒细胞计数与淋巴细胞和血小板计数比值（N/LPR）作为免疫应答和凝血反应的媒介，已被证实可预测成人脓毒症的病死率［14］。目前有少许研究［15-17］认为N/LPR 成人脓毒症预后相关，但是尚无研究探讨其与儿童脓毒症死亡风险的关系。本研究旨在对我院PICU脓毒症患儿的N/LPR进行分析，同时与PLR、PCIS评分及其他常见指标进行比较，探讨其在脓毒症患儿28 d病死率方面的预测价值。

1 资料与方法

1.1 研究对象本研究收集2018 年1 月1 日至2022 年11 月30 日入院，赣南医学院第一附属医院PICU 收治的脓毒症患儿的临床资料。研究起点为确诊脓毒症的时间，研究终点为脓毒症患儿28 d 内是否发生死亡。本研究符合医学伦理学要求，已经获得赣南医学院第一附属医院伦理委员会批准（编号：LLSC-2022032103）。

1.1.1 纳入标准诊断符合我国《儿童脓毒性休克（感染性休克）诊治专家共识（2015 版）》［18］；年龄≤ 14 岁的患儿；患儿家属表示知情同意。

1.1.2 排除标准年龄≤ 28 d 的患儿；住院时间＜ 24 h 的患儿；失访或临床资料不全；患儿存在造血功能障碍等血液系统疾病；有长期糖皮质激素或免疫抑制剂治疗史；近1 周使用过升高白细胞、血小板药物。

1.2 资料收集收集患儿的年龄、住院时间、呼吸、心率、体温、性别和此次入院主要感染部位等基本资料。记录入院24 h 内的PCIS 评分；收集确诊脓毒症24 h 内的降钙素原（PCT）、C 反应蛋白（CRP）和PLT 计数；同时通过其他血液学结果，计算相关指标，如N/LPR=［中性粒细胞计数（× 109/L）× 100］/［淋巴细胞计数（× 109/L）×血小板计数（×109/L）］，PLR=血小板计数（× 109/L）/淋巴细胞计数（× 109/L），中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）=中性粒细胞计数（× 109/L）/淋巴细胞计数（× 109/L），中性粒细胞与前白蛋白比值（NPRI）=中性粒细胞计数（× 109/L）/前白蛋白（mg/L）。

1.3 统计学方法采用SPSS25.0 统计软件进行数据处理和分析。正态分布的计量资料用均数±标准差表示，组间比较采用t检验；非正态分布的计量资料用中位数（M）和四分位间距（QL， QU）表示，组间比较采用Mann-Whitney U 检验；采用Kruskal-Wallis 检验比较不同危险分层患儿N/LPR和PLR 的差异；计数资料用频数和百分比［n（%）］表示，组间比较采用χ2检验或Fisher 确切概率法。采用MedCalc 20.002 绘制不同指标的受试者工作特征曲线（ ROC），评价各指标对脓毒症患儿28 d死亡风险的预测价值。根据N/LPR、PLR 和PCIS评分的截断值对患儿28 d 病死率进行亚组分析，同时采用Kaplan-Meier 法进行生存分析。P＜ 0.05表示有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料本研究共入选171 例脓毒症患儿，男/女为1.67∶1，28 d 病死率为35.67%。死亡组的住院时间明显短于存活组，且7 ～ 14 岁女性患儿更易发生死亡（P＜ 0.05）；两组在呼吸次数、心率、体温和主要感染部位方面差异均无统计学意义（P＞ 0.05）。见表1。

表1 两组患儿基线资料比较Tab.1 Comparison of the baseline data between two groups

2.2 两组观察指标比较死亡组的PCT、CRP、N/LPR水平明显高于存活组，PLT、PLR和PCIS水平均低于存活组，且差异均有统计学意义（P＜ 0.05）；两组在NLR和NPRI方面差异无统计学意义（P＞ 0.05）。见表2。

表2 两组观察指标比较Tab.2 Comparison of observation indicators between the two groups

2.3 各危险因素对脓毒症患儿28 d 预后的预测价值常用的PCT、CRP 和PLT 的ROC 曲线下面积（AUC）分别为0.615、0.616 和0.716；N/LPR、PLR和PCIS 评分预测脓毒症患儿28 d 死亡风险的AUC分别为0.659、0.595和0.716，三者截断值分别为1.5、85.58 和84。PCIS+N/LPR、PCIS+PLR、PLR+N/LPR和PCIS+PLR+N/LPR 联合检测对患儿28 d 预后的预测效能分别为0.714、0.724、0.571 和0.728。在单一指标及联合检测中，PCIS+PLR+N/LPR 的预测价值最高（表3，图1）。

图1 N/LPR、PLR 和PCIS 评分联合检测预测脓毒症患儿28 d 死亡风险的ROC 曲线Fig.1 ROC curve for the combined detection of N/LPR，PLR， and PCIS scores to predict 28-day mortality risk in children with sepsis

表3 各危险因素对脓毒症患儿28 d 预后的预测价值Tab.3 Predictive value of each risk factor for 28-day prognosis in children with sepsis

2.4 脓毒症患儿28 d 死亡风险的亚组分析分别根据N/LPR、PLR 和PCIS 评分的截断值将171 例脓毒症患儿各分为两组，并对患儿28 d 死亡风险进行亚组分析。N/LPR ≥ 1.5 组、PLR ＜ 85.58 组和PCIS ＜ 84 组患儿死亡风险分别大于N/LPR ＜ 1.5组、PLR ≥ 85.58 组、PCIS ≥ 84 组，且3 个亚组差异均有统计学意义（P＜ 0.05）。见表4。

2.5 脓毒症患儿28 d 生存分析分别对N/LPR、PLR 和PCIS 评分3 个亚组脓毒症患儿进行生存分析。N/LPR ≥ 1.5组、PLR ＜ 85.58组和PCIS ＜ 84组患儿28 d 累积生存率分别低于N/LPR ＜ 1.5 组、PLR ≥ 85.58 组和PCIS ≥ 84 组（P＜ 0.05）。

2.6 不同危险分层脓毒症患儿N/LPR、PLR 水平比较 不同危险分层脓毒症患儿的N/LPR 水平比较，差异有统计学意义（P＜ 0.05）；PLR 水平比较差异无统计学意义（P＞ 0.05）。虽然随着病情的加重，N/LPR 水平呈上升趋势，但是只有危重组N/LPR 水平高于非危重组是差异有统计学意义（P＜0.05）。见表5。

3 讨论

N/LPR 是由KOO 等［19］开发的预测因子，用于预测心血管手术后急性肾损伤的发生和病死率；随后研究发现其不仅与成人脓毒症的病死率独立相关［14，16］，而且与脓毒症相关并发症的发生及严重程度相关［20］。本研究发现N/LPR 在脓毒症患儿28 d 死亡风险方面具有一定的预测价值（AUC =0.659），优于PCT（AUC = 0.615）、CRP（AUC = 0.616）和PLR（AUC = 0.595），仅次于PLT 和PCIS 评分（AUC = 0.716）。N/LPR 预测脓毒症患儿预后的准确性一般，目前认为其原因可能为：（1）各年龄患儿的中性粒细胞与淋巴细胞计数不同。（2）婴幼儿时期，由于免疫系统发育不成熟，患儿不仅对各种病原体的易感性增加，而且其抗感染能力受损。因此，易患脓毒症，且病死率较高［21-23］。（3）由于本研究为单中心、小样本研究，各年龄段患儿数量不相匹配，可能对结果造成影响。在联合检测中，N/LPR 联合PLR 和PCIS 评分预测患儿发生死亡风险的准确性最高（AUC = 0.728），且优于N/LPR、PLR 和PCIS 评分。三者联合检测在免疫应答与凝血功能的基础上，同时又囊括了生命体征、电解质、肾功能等指标，更为全面地概述患儿情况，可提高预测的准确性，这进一步证实了联合检验的优越性。此外，生存分析显示，N/LPR ≥ 1.5 组患儿28 d 累积生存率低于N/LPR ＜ 1.5 组（P＜ 0.05）。这可能是由于大量炎症介质和细胞因子的释放，机体对感染的反应失控，导致促炎和抗炎反应平衡紊乱及凝血功能失调，进而引起中性粒细胞增多、淋巴细胞和PLT 减少，N/LPR 升高，增加患儿死亡风险［24-27］。N/LPR 不仅与脓毒症患儿预后相关，可能也与危险分层相关。虽然随着病情的加重，N/LPR 水平呈上升趋势，但是只有危重组N/LPR 水平明显高于非危重组（P＜ 0.05）。这可能与极危重组样本量较少相关。若能扩大样本量，可进一步探讨N/LPR 与疾病严重程度的关系。

PLR 作为一种血液学指标，目前已经被广泛应用于成人脓毒症的病情及预后评价［17，18-19］。SHEN 等［30］发现高PLR 与成人脓毒症的病死率增加显著相关。这与ZHENG等［31］的结果相矛盾，他们发现PLR与危重患者的生存率呈U相关，高（≥ 312）和低（＜ 90）PLR 均与患者病死率增加相关，且低PLR 组的死亡风险高于高PLR 组。本研究发现低PLR（＜ 85.58）的患儿28 d 累计生存率明显低于高PLR（≥ 85.58）。分析结果矛盾的原因可能是：（1）PLR 可以随时间而变化［32］，SHEN 等和ZHENG等所选取的PLR 为入院24 h 内的，本研究所选PLR 为确诊脓毒症24 h 内的，这可能对结果造成一定影响。（2）本研究研究对象为儿童，各年龄血常规中各指标正常值不同。（3）脓毒症期间血小板减少症（PLT ＜ 150 × 109/L）被认为与患者病死率增加密切相关［33］。本研究死亡组患儿出现了血小板减少症（PLT 为132 × 109/L），较低的PLT 计数可能导致低PLR，这有助于解释低PLR 导致患儿高死亡风险。此外，本研究发现PLR 评价脓毒症患儿28 d 死亡风险的准确性较低（AUC = 0.595），且与患儿的危险分层无显著性关系（P＞ 0.05）。目前，关于PLR 的研究仍存在许多争议，需要更多的研究去探讨其在儿童脓毒症中的价值。

PCIS 评分是我国根据国情制定的、用于评价危重患儿病情的一种评分手段，主要包含心率、呼吸和血钠等11 项指标［34］。罗永田等［35］发现PCIS评分越低，PICU 患儿器官损害的数量越多，患儿转归越差。本研究发现存活组PCIS 评分明显高于死亡组（P＜ 0.05）。与N/LPR（AUC = 0.659）相比，虽然PCIS 评分在预测脓毒症患儿28 d 的死亡风险方面的准确性更高（AUC = 0.716），但是其（52.46%）敏感度低于N/LPR（73.77%）。关于PCIS评分与N/LPR 两者谁更适合作为儿童脓毒症预后的预测指标，目前还未有研究进行探讨，仍需要更多研究进行分析。

虽然本研究是第一项描述N/LPR 与脓毒症患儿病死率关系的研究，但仍存在一定的局限性：单中心研究，样本量较小；未探讨N/LPR、PLR 和NLR 等指标的动态变化与患儿28 d 死亡风险的关系；N/LPR 的预测能力一般。因此，有必要开展多中心、大样本、前瞻性的研究来验证N/LPR 和PLR 等指标在脓毒症患儿预后中的预测价值。综上所述，N/LPR 可作为脓毒症患儿死亡风险的预测因子，但其准确性一般。在联合检测中，N/LPR 联合PLR 和PCIS 评分预测患儿预后的准确性最高。

【Author contributions】CHANG Chenyang design research and finish the first draft； HU Shaowen and DENG Guoping collect and analyze data； ZHU Huifang and LUO Kaiyuan review the first draft and finalize it. All authors read and approved the final manuscript as submitted.