沙库巴曲缬沙坦钠对高原高血压合并肺动脉高压患者疗效及对心肌重构的影响

张志敏，买尔哈巴，李梦琦，魏星，路军，周圣华，黄建波，李慧杰，李喆

高原低氧低压环境对血压及肺动脉压有明显影响。研究表明，人员急进高原后第4 天平均血压明显升高，经适应4 周左右水平趋于正常，但仍有3.89%的人员血压持续高水平，且部分合并肺动脉高压［1］。在高原环境下，持续的高血压合并肺动脉高压是高原性心脏病的重要危险因素，严重影响进驻高原人员的健康，而目前对其治疗尚处于探索阶段。沙库巴曲缬沙坦钠为近年研制的有效治疗心力衰竭的新药，可单独用于治疗高血压［2］，但其对高原高血压合并肺动脉高压患者的疗效，及对高原环境诱发的心肌重构是否有改善作用尚未可知。本研究观察沙库巴曲缬沙坦钠对进驻高原后高血压合并肺动脉高压患者的疗效及对心肌重构的影响，并初步探讨其相关分子机制。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取2021 年4 月至2022 年10 月某任务单位进驻海拔5 100 m 高原24 周以上的32 例高血压合并肺动脉高压患者为研究对象，其中男性26 例，年龄23～45 岁［（32.1 ± 7.2）岁］；女性6 例，年龄28～42 岁［（36.2 ± 5.7）岁］。将患者按数字表法随机分为沙库巴曲缬沙坦钠组和缬沙坦组，每组16 例。入选标准：（1）所有患者入高原前经体检排除高血压、肺动脉高压、心脏瓣膜病、慢性呼吸道疾病等基础疾病，在进驻高原后发现血压水平高同时伴有肺动脉高压者；（2）参照《中国高血压防治指南2018》，经2 周洗脱期后达到高血压入选标准：收缩压≥160 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）和（或）舒张压≥100 mmHg；（3）肺动脉高压诊断：使用连续多普勒超声心动图测定肺动脉收缩压（pulmonary artery systolic pressure，PASP），正常：PASP<30 mmHg；轻度：30 mmHg≤PASP<50 mmHg；中度：50 mmHg≤PASP<70 mmHg；重度：PASP≥70 mmHg。排除标准：经临床和实验室检查排除继发性高血压、心脏瓣膜病、心律失常、严重的肾脏及肝脏疾病、痛风以及对研究药物有过敏和明确禁忌证的患者。本研究经医院伦理委员会批准，患者签署知情同意书。

1.2 治疗方法

沙库巴曲缬沙坦钠组患者口服沙库巴曲缬沙坦钠100 mg，每日2 次（商品名：诺欣妥，规格：每片100 mg，批号：H10950224，由诺华制药有限公司生产）。缬沙坦组患者每日口服缬沙坦胶囊80 mg 每日1 次（商品名：代文，规格：每粒80 mg，批号：H10950224，由默沙东制药有限公司生产）。2 组疗程均为24 周。

1.3 观察指标及测定

1.3.1 血压测定 端坐位安静休息15 min 后，使用无创电子血压计测量患者右上肢血压，连续测量3 次，取血压平均值。

1.3.2 脉 博 波 传 导 速 度（pulse wave velocity，PWV）测定 采用日本欧姆龙科林-全自动动脉硬化检测仪VP-1000（BP203RPE-Ⅱ）测定患者PWV。

1.3.3 肺动脉压力测定 采用ViViDE9 超声诊断仪测定肺动脉压力及心脏结构：探头频率5.0 MHz，患者于静息状态，使用连续多普勒超声心动图测定三尖瓣收缩期反流峰值血流速度，估测右心房压，采用公式法计算肺动脉压。

1.3.4 心脏结构测量 采用超声心动图诊断系统，通过二维及多普勒法测量右心室内径（right ventricular diameter，RVD）、右心室流出道内径（right ventricular outflow tract，RVOT）、室间隔厚度（inlet ventricular septal defect，IVST）、左心室后壁厚度（left ventricular posterior wall thickness，LVPWT）、左心 室 射 血 分 数（left ventricular ejection fraction，LVEF）及二尖瓣舒张早期最大速度/心房收缩期最大速度（E/A）。

1.3.5 N-末端B 型利钠肽原（NT-proBNP）、可溶性生长刺激表达基因2 蛋白（sST2）、一氧化氮（NO）、内皮缩血管肽（ET-1）水平 采集外周静脉血离心后获取血浆，sST2、NO 及ET-1 使用酶联免疫吸附试验（ELISA）试剂盒（南京博士德公司）检测，NTproBNP 采用罗氏公司床旁快速监测仪检测。

1.4 统计学处理

采用SPSS 17.0 统计软件进行数据处理。所有正态分布的计量资料采用表示，组间比较采用t检验；计数资料采用例数与百分比（%）表示，组间比较采用χ2检验。P<0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 沙库巴曲缬沙坦钠组与缬沙坦组患者基线资料比较

2 组患者入高原时间、年龄、性别构成、血压、心率、血氧饱和度、肺动脉压力、心脏收缩功能、心脏结构指标及实验室检测项目等基线资料比较差异无统计学意义（P>0.05）。见表1。

表1 沙库巴曲缬沙坦钠组与缬沙坦组患者基线资料比较（每组n=16）

2.2 沙库巴曲缬沙坦钠组与缬沙坦组患者治疗前后血压、肺动脉压及PWV 水平比较

2 组患者规律服药24 周后，收缩压、舒张压、心率较治疗前均降低（P<0.01），且沙库巴曲缬沙坦钠组患者血压均可降至正常范围；沙库巴曲缬沙坦钠组肺动脉压及PWV 较治疗前下降（P<0.01），缬沙坦组肺动脉压及PWV 与治疗前比较差异均无统计学意义（P>0.05）。与缬沙坦组相比，沙库巴曲缬沙坦钠组治疗后收缩压、肺动肺压及PWV 降低更为明显（P<0.01）。见表2。

表2 沙库巴曲缬沙坦钠组与缬沙坦组患者血压、肺动脉压、心率和PWV 比较（，每组n=16）

表2 沙库巴曲缬沙坦钠组与缬沙坦组患者血压、肺动脉压、心率和PWV 比较（，每组n=16）

注：与同组治疗前比较aP<0.01；与缬沙坦组比较bP<0.01。PWV 为脉搏波传导速度。1 mmHg=0.133 kPa

组别沙库巴曲缬沙坦钠组治疗前治疗后缬沙坦组治疗前治疗后收缩压（mmHg）舒张压（mmHg）肺动脉压（mmHg）心率（次/min）PWV（m/s）163.2 ± 16.3 124.7 ± 8.4ab 102.6 ± 5.7 80.8 ± 6.4a 56.2 ± 8.4 40.3 ± 5.1ab 88 ± 16 82 ± 10a 19.2 ± 1.6 12.1 ± 1.2ab 18.7 ± 1.7 15.8 ± 1.5 165.8 ± 14.2 132.7 ± 11.2a 100.3 ± 6.5 83.8 ± 8.6a 54.2 ± 9.2 52.6 ± 8.7 89 ± 14 84 ± 12a

2.3 沙库巴曲缬沙坦钠组与缬沙坦组患者治疗前后心功能及心脏结构指标比较

2 组患者规律服药24 周后，IVST、LVPWT 较治疗前均降低（P<0.01），沙库巴曲缬沙坦钠组RVD、RVOT、E/A 较治疗前均有明显改善（P<0.01），2 组患者治疗后LVEF 与治疗前比较差异无统计学意义（P>0.05）。治疗后，沙库巴曲缬沙坦钠组RVD、RVOT、IVST、LVPWT、E/A 较缬沙坦组改善更为明显（P<0.01）。见表3。

表3 沙库巴曲缬沙坦钠组与缬沙坦组患者心功能及心脏结构指标比较（，每组n=16）

表3 沙库巴曲缬沙坦钠组与缬沙坦组患者心功能及心脏结构指标比较（，每组n=16）

注：与同组治疗前比较aP<0.01；与缬沙坦组比较bP<0.01。RVD 为右心室内径，RVOT 为右心室流出道内径，IVST 为室间隔厚度，LVPWT 为左室后壁厚度，E/A 为二尖瓣舒张早期最大速度/心房收缩期最大速度LVEF 为左心室射血分数

组别沙库巴曲缬沙坦钠组治疗前治疗后缬沙坦组治疗前治疗后RVD（mm）RVOT（mm）IVST（mm）LVPWT（mm）E/A LVEF（%）32.26 ± 5.04 26.34 ± 4.27ab 31.07 ± 5.26 26.75 ± 5.01ab 10.72 ± 2.04 9.06 ± 1.78ab 10.64 ± 2.15 8.92 ± 1.64ab 0.68 ± 0.08 0.78 ± 0.06ab 62.6 ± 2.6 64.1 ± 2.6 61.8 ± 2.7 63.7 ± 2.9 31.42 ± 4.76 29.87 ± 5.03 30.74 ± 4.82 28.93 ± 4.97 11.04 ± 1.69 10.06 ± 1.84a 10.93 ± 1.72 10.04 ± 1.65a 0.69 ± 0.06 0.72 ± 0.07

2.4 沙库巴曲缬沙坦钠组与缬沙坦组患者治疗前后NT-proBNP、NO 及ET-1 水平比较

与治疗前相比，沙库巴曲缬沙坦钠组治疗后NT-proBNP 及ET-1 均降低，NO 升高（P<0.01）；缬沙坦组治疗后，NO 升高（P<0.01），ET-1 降低（P<0.01），NT-proBNP 降低，但差异无统计学意义（P>0.05）。治疗后，与缬沙坦组相比，沙库巴曲缬沙坦钠组NT-proBNP 及ET-1 降低更为明显（P<0.01）。见表4。

表4 沙库巴曲缬沙坦钠组与缬沙坦组患者NT-proBNP、NO 及ET-1 水平比较（，每组n=16）

表4 沙库巴曲缬沙坦钠组与缬沙坦组患者NT-proBNP、NO 及ET-1 水平比较（，每组n=16）

注：与同组治疗前比较aP<0.01；与缬沙坦组比较bP<0.01。NT-proBNP 为N-末端B 型利钠肽原，NO 为一氧化氮，ET-1 为内皮缩血管肽

组别沙库巴曲缬沙坦组治疗前治疗后缬沙坦组治疗前治疗后NT-proBNP（ng/L）NO（mmol/L）ET-1（ng/L）370.4 ± 20.6 87.7 ± 18.2ab 1.76 ± 0.41 3.48 ± 0.56a 38.25 ± 4.25 27.74 ± 5.43ab 37.85 ± 5.17 32.54 ± 5.06a 372.6 ± 19.4 243.1 ± 20.2 1.82 ± 0.35 2.84 ± 0.43a

2.5 沙库巴曲缬沙坦钠组与缬沙坦组患者治疗前后sST2 及GRP78 表达水平比较

2 组患者治疗后sST2 及GRP78 表达水平均较治疗前降低（P<0.01）。治疗后，与缬沙坦组相比，沙库巴曲缬沙坦钠组sST2 及GRP78 表达水平降低更为明显（P<0.01）。见表5。

表5 沙库巴曲缬沙坦钠组与缬沙坦组患者sST2 及GRP78 表达水平比较（，每组n=16）

表5 沙库巴曲缬沙坦钠组与缬沙坦组患者sST2 及GRP78 表达水平比较（，每组n=16）

注：与同组治疗前比较aP<0.01；与缬沙坦组比较bP<0.01。sST2为可溶性生长刺激表达基因2 蛋白，GRP78 为葡萄糖结合蛋白78

组别沙库巴曲缬沙坦钠组治疗前治疗后缬沙坦组治疗前治疗后sST2（ng/mL）GRP78（mmol/L）48.13 ± 6.3 26.07 ± 5.18ab 3.42 ± 0.08 1.64 ± 0.05ab 3.56 ± 0.06 2.55 ± 0.04a 47.25 ± 7.01 38.13 ± 6.82a

3 讨论

在长时间高原作业的人群中高血压伴肺动脉高压有一定的发病率，可加重缺氧诱发的胸闷、气短症状，严重影响患者的活动耐量，目前对该病的治疗方案研究甚少。沙库巴曲缬沙坦钠是近年来临床证实对高血压及改善心力衰竭有明确较优疗效的新药，可通过多种分子机制降压及抑制心肌重构［3］，但对高原高血压合并肺动脉高压患者的疗效、心脏结构及功能的改善作用，以及其作用分子机制鲜见研究报道。因此，本研究采用沙库巴曲缬沙坦钠和缬沙坦作为起始治疗方案，比较两者对高原高血压合并肺动脉高压的治疗效果，同时观察其对心脏结构及功能的影响，初步讨论可能的分子机制，为治疗高原高血压伴肺动脉高压方案提供临床依据。

沙库巴曲缬沙坦钠是口服血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂，对肾素-血管紧张素系统（reninangiotensin system，RAS）激活有协同抑制作用，对平原高血压有较好的降压效果，另有改善内皮功能、抑制血管重构、降低心房压力等心血管保护作用［4］，但其使用于高原高血压人群的报道甚少。本研究给予高原高血压合并肺动脉高压患者起始治疗剂量的沙库巴曲缬沙坦钠，结果显示其对患者的收缩压及舒张压均有降低作用，较缬沙坦组降压幅度大，未见明显不良反应。这提示沙库巴曲缬沙坦钠对高原高血压有较好的治疗效果。高原高血压发生发展机制与平原高血压不同，是缺氧、高寒及饮食结构改变等诱发的RAS 激活、氧化应激激活、内皮系统损伤、高钠饮食容量负荷高等多重机制共同参与［5］。沙库巴曲缬沙坦钠还具有利尿、抑制氧化应激及改善内皮功能等作用，对高原高血压治疗有独特优势。本研究结果显示，沙库巴曲缬沙坦钠组治疗后肺动脉压低于治疗前，NT-proBNP 水平也较治疗前降低；缬沙坦组治疗后上述指标均降低，但差异无统计学意义。这表明沙库巴曲缬沙坦钠有降低肺动脉高压的作用，可能与脑啡肽酶抑制剂抑制利钠肽降解，降低心房压力，改善肺瘀血，改善肺动脉内皮功能有关，其相关分子机制有待进一步探索。沙库巴曲缬沙坦钠还可降低PWV，效果优于缬沙坦钠。这提示沙库巴曲缬沙坦钠可以更好地抑制血管重构以改善血管顺应性，而这种血管顺应性改善可能与肺动脉压降低也存在一定关系。为了进一步探讨其内在分子机制，本研究还检测了NO、ET-1 水平，NO 水平降低与血管内皮系统受损有明确关系，引起缩血管物质如ET-1 水平升高，可影响血管舒缩功能，最终致血管顺应性降低，压力升高。本研究结果显示，经沙库巴曲缬沙坦钠治疗后患者NO 水平升高，并且高于缬沙坦组；ET-1 水平降低，效果优于缬沙坦组。这提示沙库巴曲缬沙坦钠改善血管顺应性及降低肺动脉压力的机制之一，可能与其调节NO、ET-1 分泌失衡有关，为沙库巴曲缬沙坦钠能降低肺动脉压力提供依据。

高原缺氧可直接对心肌细胞有损害作用，使部分心肌细胞处于冬眠状态，与高血压协同对心肌细胞损害加重，引起心脏重构，导致心脏功能的改变，因此若能在有效治疗高原高血压的同时保护心肌细胞，将为高原降压药的首选。本研究结果显示，服用沙库巴曲缬沙坦钠后患者RVD、RVOT、IVST、LVPWT 等心脏结构指标降低，E/A、心功能指标升高，且改善幅度优于缬沙坦组。这提示沙库巴曲缬沙坦钠可更有效地保护心肌细胞，抑制低氧、高血压等诱导的心肌重构，改善心脏功能；其次，沙库巴曲缬沙坦钠能有效降低肺动脉压力，减轻右心负荷，可抑制心肌重构进展。目前沙库巴曲缬沙坦钠对心肌细胞保护的分子机制尚不明确，既往研究较多的是高原低氧环境可诱导氧化应激系统激活，产生大量活性氧，对心肌细胞及内皮细胞均有损害作用［6］。本研究结果显示，沙库巴曲缬沙坦钠可降低sST2、GRP78 蛋白表达水平，效果优于缬沙坦组。sST2 是白细胞介素-1 受体家庭成员，当心脏负荷增大时受到机械牵张刺激而表达增高，是心脏结构纤维化水平增高的标志之一［7］。沙库巴曲缬沙坦钠可降低sST2 表达升高，从分子层面上证实其能抑制高原高血压伴肺动脉高压患者的心肌重构。内质网应激为细胞凋亡的经典分子通路之一，GRP78 为内质网应激激活的经典标志性蛋白之一，其表达升高提示内质网应激被激活，内质网应激过度激活可诱导细胞凋亡。既往研究表明缺氧、高血压、同型半胱氨酸水平升高均可诱导心肌细胞内质网应激，沙库巴曲缬沙坦钠可抑制心衰大鼠心肌细胞内质网应激［8］。本研究结果显示，沙库巴曲缬沙坦钠可降低高原高血压伴肺动脉高压患者血清GRP78 表达水平，效果优于缬沙坦。这提示沙库巴曲缬沙坦钠抑制内质网应激激活可能是减轻心肌细胞受损的分子机制之一。

综上所述，沙库巴曲缬沙坦钠通过其独特降压机制有效降低高原高血压，且有降低高原肺动脉高压的功效；通过多重保护机制，可以抑制心肌纤维化及内质网应激激活，保护心肌细胞，改善心肌重构，可为高原高血压合并肺动脉高压提供新的治疗方案。