中药防治人工关节置换术后假体无菌性松动的研究进展

刘文成，王 鑫，李庆雷，杨广华

（山东文登整骨烟台医院，山东 烟台 264000）

关节置换是目前治疗重度关节炎的首选方案。关节置换目前在临床应用广泛，不仅对于全身关节骨性关节炎，而且对于一些特定的关节骨折以及某些骨坏死导致的肢体疼痛乃至功能受损，关节置换都是目前临床上主要的治疗方案，能够治疗绝大多数患者的病情。但关节置换术后，一些并发症仍是临床医师在工作中需要面对的问题，如关节置换术后假体无菌性松动，近些年的文献显示，人工关节置换术后发生假体松动的概率并不低。瑞典髋关节置换登记中心（Swedish Hip Arthroplasty Register, SHAR）的数据显示，在1999—2017 年间的9926 例髋关节翻修手术中，3558 例是因为假体松动导致的髋关节翻修[1]。一项涉及1422 例人工关节翻修术原因分析的研究中显示，无菌性松动约占总翻修比例的61%[2]。因此人工关节置换术后假体的松动必须得到重视。虽然通过手术技术的改进以及使用更加耐磨的假体材料，降低了松动发生的概率，但由于患者人群的增多及年轻化，关节置换术后假体松动这一问题，仍越来越多地受到临床医生的关注。现阶段临床对于关节置换术后假体松动的处理通常以手术翻修为主，手术难度大，风险高，而且给患者的家庭带来极大的经济负担。因此，研究用于防治假体松动的药物显得尤为重要， 中药预防假体松动可以作用于多个组织和器官，通过多环节、多途径、多靶点来维持关节置换术后局部骨的稳定性[3]。本文就中药预防人工关节置换术后假体无菌性松动的研究进展作一综述。

1 假体松动机制

对于假体无菌性松动的原因，现阶段研究认为主要包括机械原因以及生物学原因，机械原因主要包括假体材料以及假体与骨组织之间的微动和应力遮挡等，生物学因素以磨损颗粒学说为主导，假体在长时间使用中会产生各种炎性因子，致使信号通路激活，最后导致假体松动。

1.1 机械因素

影响假体松动的机械学因素包括: 假体本身设计与材料、假体的安装、假体与骨组织之间的微动、应力遮挡以及患者的自身情况等多种原因[4]。有研究[5]认为，当骨组织与假体之间的微动过大时，纤维膜等软组织长入，抑制骨组织向假体表面长入，对假体后期的固定效果产生不良影响。假体微动摩擦影响假体周围骨代谢平衡，造成假体周围骨质发生代偿性重塑，致使骨小梁稀疏，皮质骨变薄[6]。还有研究[7]表明，假体微动产生的局部摩擦热约为43℃，较高的温度会促使局部炎性细胞因子表达，长期的炎症反应会最终导致假体发生无菌性松动。骨组织通过感受力量变化的适应性改变骨骼形态，关节置换术后，由于骨质与假体的密度不同，两者承担的力量不同，假体会承担大部分力量，因为应力遮挡原因，假体周围骨质代谢失衡，局部骨量丢失，导致假体与骨组织之间的贴合度不高，最终导致假体松动[8]。朱俊峰等[9]研究发现应力遮挡可以通过抑制成骨细胞生成和凋亡，影响骨代谢，引发假体松动。

1.2 生物学因素

关节置换术后患者的关节假体- 骨组织界面相互磨损，可产生磨损颗粒，磨损颗粒一般以肉眼不可见的微粒形式存在，巨噬细胞吞噬磨损颗粒，尤其是钴铬钼颗粒后刺激炎性介质的释放，可导致假体- 骨组织周围慢性炎症持续存在，长期炎性刺激会对骨质产生严重的破坏[10]。相关研究发现，松动假体周围纤维膜内存在大量的巨噬细胞， 磨损颗粒被机体巨噬细胞所吞噬，可诱发产生一系列与骨溶解相关炎性细胞因子的释放，包括白介素1、白介素6、肿瘤坏死因子α 等[11]。人体骨组织稳定性受到成骨细胞和破骨细胞的影响，假体周围由于磨损颗粒的存在使其骨代谢平衡被打破，局部骨吸收增加，骨形成降低，造成假体无菌性松动。研究[12]证实，钴铬颗粒可抑制碱性磷酸酶和成骨基因表达，影响成骨细胞前体细胞的分化以及增殖，并且促进假体周围的炎症因子释放, 促进破骨细胞成熟分化。最新的研究[13]证实，成骨细胞的自噬功能是维持骨代谢稳态的重要因素，关节置换术后磨损颗粒通过AMPK/ULK1/mTOR、核转录因子κB 及Pink1/Parkin 等信号通路，可改变成骨细胞的表达，加快骨溶解的进展。赵志平等[14]研究认为钛金属（Ti）颗粒能够通过上调小鼠巨噬细胞中溴结构域蛋白4（BRD4）的表达，促进破骨细胞形成和骨吸收。一项小鼠体外实验显示，磨损颗粒可通过调控白细胞介素-34（IL-34）、蛋白激酶（ERK）以及c-Jun 氨基末端激酶（JNK）磷酸化水平, 参与破骨细胞的形成，影响小鼠局部骨代谢平衡[15]。研究发现假体松动的发病机制和信号通路密切相关，其中RANK/RANKL/OPG 信号通路最为重要。RANK 与RANKL相结合时, 可促进破骨细胞的分化成熟, 加快骨组织的吸收；OPG/RANKL 两者结合时, 可对破骨细胞成熟分化产生抑制作用[16]。研究证实，钛金属颗粒刺激可促进滑膜成纤维样细胞增殖分化，提高RANKL/OPG 比值，促进局部破骨细胞增殖分化[17]。

2 中医理论

人工关节置换术后假体无菌性松动在祖国医学资料中未有明确记载，但《黄帝内经》中早就有“骨枯”“骨痿”等记载。中医理论认为假体周围骨量丢失与肾的关系密切。因此中医对于关节置换术后假体松动的治疗以补益肾精为主，佐以益气，兼顾壮肾，疏经通络，使气血生则骨髓坚。中医治疗关节置换术后假体松动可通过多途径、多靶点来对骨代谢进行调节，影响关节置换术后假体局部骨稳态，从而达到防治关节置换术后假体松动的目的。下面列出几种传统中药的治疗效果及作用机制。

2.1 当归

当归具有补血活血、调经止痛、润肠通便的功效，主要包括阿魏酸、绿原酸、洋川芎内酯H/I、香豆素等 11 种化学成分[18]。研究[19]表明，当归可有效提高关节置换术后假体周围骨密度，促进Ⅰ型前胶原羧基端肽(PICP)、骨钙素(BGP) 释放，促进成骨细胞生成，并且能够减少炎性因子的释放，从而抑制破骨细胞生成。齐嵘嘉等[20]认为, 当归多糖（ASP）可通过激活Wnt/β-catenin 信号通路，抑制5- 氟尿嘧啶（5-FU）对人骨髓基质细胞成骨与成脂分化失衡的影响，使5-FU 作用后骨髓基质细胞朝成骨方向分化。当归有效成分阿魏酸（FA）能够有效修复受损成骨细胞，阻碍氧化应激条件下细胞凋亡，降低叉头框蛋白（Fox）家族FoxO3a 的核内含量[21]。Kong 等[22]的研究结果表明，当归萃取物紫花前胡素能够抑制转录因子NFATc1 和特异性跨膜蛋白( dendritic cell－specific transmembrane protein，DC-STAMP) 的 基 因表达，导致破骨前体细胞向破骨细胞方向分化，从而对破骨细胞起到抑制作用。

2.2 淫羊藿

淫羊藿具有补肾壮阳、祛风和除湿的作用。淫羊藿含有黄酮类、多糖类、生物碱、木脂素、微量元素等具有改善骨组织代谢水平作用的物质。林锦辉等[23]研究认为淫羊藿苷能够提高钛金属颗粒刺激下成骨细胞的活性。梅杰等[24]认为淫羊藿苷能够通过MAPK、mTOR、PI3K/Akt 等信号通路促进成骨细胞分化。在一项比较葛根素与淫羊藿苷对小鼠前成骨细胞（MC3T3-E1）增殖、分化和矿化影响的研究中，结果表明葛根素与淫羊藿苷都能够促进成骨细胞增殖、分化，葛根素对MC3T3-E1 细胞增殖的促进作用更强，淫羊藿苷对MC3T3-E1 细胞分化、矿化的促进作用更强[25]。李志伟等[26]研究认为淫羊藿苷能够通过促进鸟嘌呤核苷酸结合蛋白亚基α13（Gα13）基因及蛋白的表达来抑制破骨细胞形成。

2.3 补骨脂

补骨脂具有补肾、壮阳、纳气温脾等功效，主要活性成分为黄酮类、香豆素类及单萜酚类等化合物[27]，从补骨脂中分离出的香豆素类化合物异补骨脂素具有促进骨髓间充质干细胞向骨细胞分化以及增加骨密度的雌激素样作用[28-29]。有报道[30]指出，异补骨脂素可增加磷酸化 Smad1、Smad5、Smad8 和 Osterix 等蛋白水平，促进成骨细胞的成骨分化。陈辉文等[31]研究认为，补骨脂异黄酮能够干扰RANKL/RANK 介导的关键信号通路（NF-κB、MAPK、Akt）的激活, 抑制破骨细胞标志性基因（MMP9、Cathepsin K、CTR、TRAP）的表达。崔蕾等[32]认为补骨脂素能够激活Wnt/β-catenin 信号通路，促进炎性环境下人牙周膜干细胞（hPDLSCs）向成骨方向分化，并抑制IL-1、IL-6、TNF-α 等炎症因子的释放。

2.4 杜仲

杜仲具有补肝肾、强筋骨、安胎的功效，含有环烯醚萜类、木脂素类、黄酮类、苯丙素类、多糖类等活性成分，能够调控细胞凋亡、自噬[33]。研究表明，杜仲可对骨髓间充质干细胞产生正相关影响，使其向成骨方向分化[34]。贺自克等[35]认为，杜仲水提物可通过 Nur77/MDM2/p53 信号通路促进骨髓间充质干细胞的增殖及向成骨方向分化。谢高倩等[36]研究杜仲提取物松脂醇二葡萄糖苷（pinoresinoldiglucoside,PDG）对青年大鼠骨代谢的影响时，将实验大鼠随机分为对照组、PDG 组。研究结果显示，与对照组相比，PDG 组大鼠的离体骨密度明显较高；Micro CT 结果显示，PDG 组的骨体积分数、骨小梁数以及骨小梁厚度均明显升高，PDG 组血清中BMP-2、Runx-2、OSX和OPG 的表达量明显增多，RANKL 的表达量明显减少。结论认为PDG 可通过促进骨形成和抑制骨吸收来提高青年大鼠的骨质量与骨强度。

2.5 骨碎补

骨碎补具有疗伤止痛、补肾强骨、消风祛斑等功效。其主要含黄酮、苯丙素、三萜、酚酸及其苷类等化学成分。现代研究表明骨碎补具有抗骨质疏松、促进骨折愈合等作用[37]。骨碎补总黄酮可通过Wnt/β-catenin 信 号 通 路、OPG/RANKL/RANK 信 号 通路、MAPK 信号通路和谷氨酸信号通路等信号通路促进骨形成，抑制骨吸收[38]。童梦莎等[39]认为骨碎补总黄酮能够诱导多能干细胞来源间充质干细胞（iPSMSCs）的成骨分化，其作用机制可能与促成骨关键因子OCN 和collagen Ⅰ的表达有关。倪远镇等[40]研究发现骨碎补总黄酮可降低模型兔假体周围IL-1、IL-6、TNF-a 等炎性因子的水平, 预防关节置换术后假体的无菌性松动。

3 小结与展望

假体松动是关节置换术后严重并发症，其产生原因包括：机械学因素以及生物学因素，生物学因素中以磨损颗粒学说为主导。现阶段临床对于关节置换术后假体松动的处理通常以手术翻修为主，手术难度大，风险高，效果不理想。因此，研究用于防治假体松动的药物具有重要临床价值。中国传统中药在治疗人工假体无菌性松动和骨溶解方面具有多因素、多靶点等特点，目前成为国内外学者研究的热点，其主要是通过抑制炎性因子释放、促进成骨细胞增殖分化、抑制破骨细胞形成以及调节信号通路等方面发挥作用。中药治疗人工假体无菌性松动具有效果明显、副作用小等特点，具有巨大的发展前景及潜力。但目前关于中药治疗关节置换术后假体松动的研究尚停留于基础实验阶段，缺乏相关临床治疗报道，对人体的疗效还未明确；并且，上述实验中建立的动物模型也无法准确反映患者真实的病理变化，中药治疗人工关节置换术后假体松动的疗效还需进一步确认，这也是今后中药骨科临床的研究方向。