在已行肾上腺静脉取血的患者中探讨醛固酮/血钾在预测原发性醛固酮增多症分型中的作用

马笑堃,秦贵军,吉鸿飞,王海滨,赵霖

(郑州大学第一附属医院 内分泌科,河南 郑州 450000)

原发性醛固酮增多症(primary aldosteronism,PA)占所有高血压患者的5%～10%[1]。其心血管疾病发病率和死亡率高于同年龄同性别原发性高血压患者[2-3]。PA主要分型为双侧PA和单侧PA[1]。与双侧PA相比,单侧PA患者发生心脑血管疾病的风险更高,应当首选手术治疗[4]。因此,鉴别PA亚型显得尤为重要。肾上腺静脉采血(adrenal venous sampling,AVS)是PA分型诊断的标准程序。然而由于其侵入性、高成本和高专业技术要求,使其推广受限。

低钾血症和高醛固酮血症是PA的两大临床特点,其严重程度在单侧和双侧PA有较大区别[1]。盐水负荷试验是PA最常用、最便宜的确诊试验之一。国外一些研究显示了,盐水后醛固酮水平有可能作为PA的分型诊断指标。有关血钾水平对PA分型诊断的意义也有所报道。本研究将血钾与盐水后醛固酮水平相结合,探讨预判PA亚型的方法,为优化AVS检查指征提供借鉴。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取郑州大学第一附属医院2020年8月至2022年3月收治的完成AVS检查的PA确诊患者共计113例。其中男59例,女54例,年龄24～69岁。回顾性研究分析病例的临床特征、生化数据、CT结果。所有患者术前均经过筛查试验、定性试验、定位试验诊断为PA。询问患者病史,包括高血压史、既往病史、服药史等,进行血压、身高、体重等测量。血压及脉搏均连续测量3次后取平均值。

1.2 生化检测

由于血钾易受药物、钠盐摄入、胃肠道丢失等因素影响,存在一定波动性。因此,本研究记录每例患者病史中的“最低血钾”水平。采用放射免疫法测定血浆醛固酮水平(plasm aldosterone concentration,PAC),血浆肾素水平(plasma renin activity,PRA)。随机位PRA的正常参考范围为0.1～6.56 μg·L-1·h-1,随机位PAC的正常参考范围为7.00～30.00 ng·dL-1。计算随机位PAC/PRA比值(aldosterone/plasma renin activity ratio,ARR)和肾小球滤过率。

1.3 PA的诊断

依据《2020年原发性醛固酮增多症的专家共识》[5],PA诊断标准:随机位ARR>30 (ng·dL-1)/ (μg·L-1·h-1),同时至少一项确诊试验结果阳性(包括卡托普利试验、静脉卧位盐水负荷试验)。113例患者中有101例患者行盐水负荷试验,其余患者因考虑心血管风险,行卡托普利抑制试验。所有患者行午夜1 mg地塞米松试验排除库欣综合征患者。行PAC、PRA检查前将血钾纠正至3.5 mmol·L-1以上,停用对ARR影响较大的药物至少4周。如血压控制不佳,选用α受体阻滞剂或非二氢吡啶类钙通道阻滞剂。

1.4 AVS和分型诊断及治疗

本研究采用促肾上腺皮质激素持续静脉输注下非同步双侧AVS。选择指数:肾上腺静脉皮质醇/下腔静脉皮质醇。校正醛固酮:醛固酮/皮质醇。单侧指数包括同侧指数与对侧指数。同侧指数:高侧醛固酮/下腔静脉醛固酮(校正后)。对侧指数:低侧醛固酮/下腔静脉醛固酮(校正后)。优势侧指数:高侧醛固酮/低侧醛固酮(校正后)。评价标准:选择指数≥3.0提示插管成功。优势侧指数≥4.0提示优势分泌。59例单侧PA患者,其中47例进行腹腔镜下病变肾上腺切除术。术后1个月回访,47例患者血钾均正常,39例血压正常,另外8例患者加入1种或2种降压药物,血压可维持正常。

1.5 统计学分析

2 结果

2.1 双侧PA组和单侧PA组临床指标的比较

按照AVS结果分为双侧PA组54例,单侧PA组59例。CT结果:双侧PA组双侧正常6例,单侧异常32例,双侧异常16例;单侧PA组双侧正常3例,单侧异常43例,双侧异常13例。两组间年龄、血钾水平、醛固酮相关指标(随机位PAC水平、随机位ARR、随机位PAC/血钾、盐水后PAC、盐水后PAC/血钾、卡托普利后PAC、卡托普利后PAC/血钾)差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 双侧PA组与单侧PA组临床指标的比较

2.2 单侧PA与年龄、血钾、PAC等检测指标的相关分析

年龄、血钾水平均与单侧PA呈负相关。上述醛固酮相关指标均与单侧PA呈正相关,其中盐水后PAC/血钾与单侧PA相关性最强。见表2。

表2 单侧PA与血钾、PAC等检测指标的Kendalls/Spearman相关分析

2.3 logistic回归分析探讨单侧PA的影响因素

选择盐水后PAC、年龄、血钾作为自变量,进行二元logistic回归分析。结果显示血钾和盐水后PAC 是单侧PA的独立预测因子。Hosmer-Lemeshow检验显示P=0.139>0.05,显示方程拟合度良好。见表3。

2.4 几种检测指标对单侧PA的预测价值

由于血钾与单侧PA呈负相关,在应用ROC曲线时,对AVS取赋值反置,即0记为1,1记为0。见表4。

表3 logistic回归分析单侧PA的影响因素

表4 检测指标对预测单侧PA的ROC曲线下面积和最佳切点

3 讨论

AVS是PA分型诊断的金标准。但是AVS代价高昂,具有一定手术风险。更重要的是,AVS检查可能对于单侧PA患者才有更多获益[6]。因此,探索出一种简易预判PA侧别的指标具有一定临床意义。

首先,本研究显示单侧PA相较双侧PA年龄较轻,血钾水平较低、醛固酮相关指标(包括随机位PAC、随机位ARR、确诊试验后PAC)水平较高,与文献报道[7-8]一致。相关分析显示,血钾与单侧PA负相关;醛固酮相关指标中,盐水后PAC与单侧PA的相关性最强。

国外一些研究也报道了盐水后PAC在原醛分型诊断中的价值。Nanba等[9]研究显示盐水后PAC>13.2 ng·L-1是预测单侧PA的切点,ROC曲线下面积为0.890 (敏感度0.789,特异度0.950)。Kaneko等[10]认为预测单侧PA的最佳切点是盐水后PAC 12.1 ng·dL-1(曲线下面积0.907,敏感度0.938,特异度0.792)。为什么盐水后PAC可以区分PA侧别?推测原因是单侧PA[主要是醛固酮瘤(aldosterone-producing adenoma,APA)]与双侧PA[主要是特发性醛固酮增多症(idiopathic hyperaldosteronism,IHA)]相比,两者产生PAC的数量和“自主性”不同,突出表现为PAC对抑制试验的反应不一样,也就是盐水后PAC水平的差别[11-12]。并且研究证实部分APA患者因含有KCNJ5突变(突变率10%～68%),相比较IHA具有更“自主的”PAC水平和较低的血钾水平。更高的盐水后PAC水平可能为提示KCNJ5潜在突变的标志。

本研究也显示了血钾对PA侧别的预判价值。ROC曲线分析血钾预测PA单侧的切点为3.11 mmol·L-1(曲线下面积为0.765,敏感度0.796,特异度0.797)。Umakoshi等[13]研究了血钾在确定PA分型中的作用,结果显示:血钾联合CT可作为预测单侧PA的方法,也从侧面证明了血钾在鉴别PA侧别方面的价值;单侧PA和双侧PA相比,低钾血症的发生率和严重程度不同是引起上述结果的原因;单侧PA患者约50%存在低钾血症,双侧PA约15%存在低钾血症。尽管血钾水平和PA分型诊断密切相关,但鉴于血钾易受多种因素的影响,Umakoshi等[13]不建议单纯通过血钾水平区分单侧病变和双侧病变。

将盐水后PAC与血钾水平联合,可能是预测PA侧别的有效指标。与PA的筛查指标ARR类似,低分母水平可使比值“膨胀”。将盐水后PAC除以血钾,可以反映单侧PA的病理及生化特点(较双侧PA血钾更低、PAC分泌的自主性更高),因而能更好地区分PA侧别。该指标甚至有可能较ARR具有一定优势:由于ARR需要检测PRA水平,但受目前试验条件所限,很多PA患者的PRA较低甚至测不出。而低钾血症,即使是重度低钾,绝大多数实验室仍可精确测得。因此,盐水后PAC除以血钾,有可能较ARR能够得出更准确的数值。ROC曲线分析也显示其预测单侧PA(曲线下面积0.872)的价值高于ARR(曲线下面积0.659)以及其他PAC相关指标。查阅文献亦有相关研究。Puar等[6]认为随机位PAC/血钾>15 (ng·dL-1)/(mmol·L-1)(曲线下面积0.797,敏感度0.729,特异度0.750)可预测单侧PA。本研究也对该指标进行研究,显示随机位PAC/血钾的曲线下面积为0.781,低于盐水后PAC/血钾(曲线下面积为0.872)。但是考虑到盐水负荷试验的心血管风险,随机位PAC/血钾也可能为一项安全有效的判别指标。

本研究有几项局限:首先,血钾水平易受药物、钠盐摄入量以及胃肠道丢失等因素影响。第二,尽管最近的研究显示双侧PA更为常见,但本研究中双侧PA与单侧PA样本量比例接近1∶ 1。这可能因为临床医生更倾向于建议严重表型的PA患者接受AVS,从而造成了选择偏倚。第三,本研究样本量相对较小,需要一个大的、多中心的前瞻性队列研究进行验证。

4 结论

盐水后PAC/血钾是一项简单有效的预判PA侧别的指标。若该比值>8.7 (ng·dL-1)/(mmol·L-1)(敏感度0.707,特异度0.920),预示单侧PA可能性大,更加推荐患者行AVS检查。