Ilizarov技术治疗软骨发育不全下肢畸形的研究进展

殷海阳，秦泗河,2，石磊，郑学建

软骨发育不全（achondroplasia, ACH）是导致肢根型侏儒症的常见病因。致病原因是定位于4号染色体短臂的成纤维细胞生长因子3受体（fibroblast growth factor receptor 3, FGFR3）基因显性突变，导致表达升高，过表达的FGFR3抑制了生长板软骨细胞的增殖和成熟，从而表现为一种非致命性骨骼发育不良，临床发病率约为1∶22 000，是一种外显率100%的常染色体显性遗传病，但临床观察多为散发病例[1-3]。

ACH是一种终生的疾病，患者出生时即伴有四肢长骨近端（肢根）短小，头部较大及特殊面容（面中部塌陷，前额隆起）。肢体因发育短小，呈现皮肤淤积褶皱。关节多表现为韧带松弛、活动度异常增大（肘关节及髋关节除外），肘关节及髋关节常呈现屈曲挛缩。三叉手畸形：患者中指、环指分离无法并拢，手部外观呈特殊的三叉戟样变形（图1）。

图1 三叉手畸形

超过90%未治疗的患者都有不同程度的下肢畸形，以膝内翻畸形最多见[4-6]。约10%的患儿在5岁前即发现明显的关节ACH改变，即膝内翻（胫骨弯曲，图2），如反复出现膝关节或踝关节疼痛、步态障碍（如经常跌倒）或膝关节松弛，应考虑进行矫正手术以延长肢体、稳定关节、矫正下肢畸形、改善行走功能[7]。

图2 双膝内翻畸形（胫骨弯曲）

通过Ilizarov技术治疗ACH患者，在矫正畸形的同时可有限延长骨骼，一定程度上改善肢体形态与功能（图3）。为促进Ilizarov技术治疗软骨发育不全下肢畸形在我国的推广应用，本文对该技术治疗ACH患者四肢畸形的研究进展进行综述，为该技术的临床应用提供理论支持。

图3 患儿，女，9岁，行胫骨截骨术+环形外固定器矫形术，矫正膝内翻畸形同期延长胫骨，术后力线满意，成骨良好

1 ACH患者进行肢体重建的必要性

ACH患者由于长骨的软骨内骨化受限，身高低于身高百分位数值表中第三百分位数，身材较正常同龄人明显矮小。ACH男性成年患者的平均身高约为130 cm，女性成年患者的平均身高约为124 cm[8]。由于身材比例不相称、矮小及下肢变形，ACH患者在社会日常活动中常存在困难，如工作、购物、乘坐公共交通工具、淋浴和如厕等。同时，ACH患者骨骼发育异常伴随的关节松弛使其在发育过程中逐渐出现肢体畸形和行走困难。矫正肢体畸形（通常为双侧膝内翻畸形）、增加四肢长度，可达到重建肢体形态和功能的目的，使ACH患者的心理状态和生活能力得到改善，包括提高自尊、自信及自理能力，从而使患者能够重新融入社会。

2 ACH患者增加肢体长度的相关研究

针对ACH患者的药物（沃索立肽）已在美国批准用于临床治疗。患者每日皮下注射15 μg/kg、连续5年可使身高比未用药患者平均增长9 cm。如果4岁以后就诊，药物治疗则很难奏效[9]。治疗周期长、治疗费用高、疗效不确切，以及大部分患儿的首次就诊时间在6岁以后（已超过最佳用药时间），诸多原因导致药物治疗在我国应用的效果有限。

我国尚未大范围开展药物治疗，手术治疗是另一种选择。Ilizarov技术即指应用环式外固定器在持续、缓慢、稳定的牵拉应力下，实现骨与软组织的快速生长。通过该技术可使ACH患者身高在一定范围内增加，且不需要任何植骨等材料，手术风险较低[10]。

Donaldson等[11]应用Ilizarov技术治疗10例ACH患儿，虽然并发症发生率高达70%，但无一例留下远期后遗症，患儿家长对治疗结果均表示满意。Kim等[12]统计了22例ACH患者行双侧肢体延长术后的疗效，尽管术后并发症频发，但明显提高了患者的生活质量。Chilbule等[13]报道进行肢体延长的速率为1 mm/d，分4次进行，平均增加15.4 cm，愈合指数为25.7 d/cm。Ko等[14]报道的延长速率为1 mm/d，分4次进行，平均增加8.5 cm，愈合指数为29 d/cm。Paley[9]报道的66例ACH患者行4节段截骨，即同时行双侧股骨+胫骨截骨延长的方法，平均延长27 cm。Elbatrawy等[15]关于ACH患者肢体延长的荟萃分析共纳入17项研究，胫骨长度平均增加9.5 cm，愈合指数为32.09 d/cm。

综上，通过Ilizarov技术行肢体重建可明显改善ACH患者身材矮小、骨线性生长异常的问题，达到矫正肢体畸形并适度延长肢体的满意效果，且延长骨愈合指数较快，对于提高患者的生活质量具有重要意义[16]。

3 Ilizarov技术行肢体延长与重建的手术时机

在临床实践中，Ilizarov技术行肢体延长与重建的一个重要问题是手术时机选择。到目前为止，尚无有关婴幼儿肢体延长和牵拉成骨的报道。对于ACH患者进行肢体延长术的报道年龄不一，Ko等[14]报道了14例ACH患者行肢体延长术，11例为10～16岁，2例未记载年龄（根据年龄均值推测为9～10岁），仅1例6.8岁；Song等[17]回顾性分析23例行下肢延长术的ACH患者，均经基因检测证实诊断，开始手术的平均年龄为8.2岁（5～13岁），平均身高为96.0 cm（87～103 cm），ACH患者手术延长组胫骨骨骺完全闭合年龄为15.2岁，而非手术组为16.0岁。根据ACH患者胫骨生长率曲线，11岁以后的胫骨每年生长小于1 cm，因此建议患者的手术年龄在11岁以后。Paley[9]认为手术年龄女孩不宜低于7岁，男孩不宜低于8岁。Chilbule等[13]认为患者因学业要求导致无法进行长时间肢体延长治疗，因此建议10岁前进行手术。关于肢体延长与重建手术时机的文献见表1。

表1 关于肢体延长与重建手术时机的文献

4 肢体延长与重建手术并发症的预防与处理

2000年以前，肢体延长治疗过程中并发症频发。随着经验的积累、理论认识的提高，严格控制下的肢体延长与重建手术并发症发生率已得到大幅降低。首先，肢体延长的开始时间为术后5～12 d，此时血肿形成并机化；其次，肢体延长速度的控制是预防延迟愈合、不愈合的重要原则，目前国内外统一认可的延长速率为1 mm/d（分4～6次完成）[9,11-14]。Ilizarov技术准则认为严格控制肢体延长长度至关重要，是避免并发症的关键。延长百分比（lengthening percentage,LP）指骨骼增加的长度与初始长度的比值。Chilbule等[13]报道胫骨延长的平均LP为100.7 %，愈合指数为25.7 d/cm。Ko等[14]报道胫骨延长的平均LP为42 %，愈合指数为29 d/cm。Elbatrawy等[15]共纳入17项研究的荟萃分析结果认为：胫骨长度平均增加9.5 cm，平均LP为43.49 %，愈合指数为32.09 d/cm。有报道称，先天性股骨短小症患者行股骨延长术可以轻度刺激股骨骨骺生长（股骨LP为18%）[18]。Song等[19]观察到大多数接受股骨延长术的软骨发育不良患者股骨延长会抑制股骨远端骨骺生长，产生股骨远端骨骺提前闭合，但对股骨近端骨骺影响不大。Paley[9]认为骨骺抑制与延长范围有关，青少年不宜进行大范围延长。胫骨过度延长将导致神经牵拉、马蹄足、关节屈曲等并发症，胫骨延长的LP在40%以内的并发症发生率较低。因此，肢体延长需遵循自然重建原则，根据软组织情况进行个性化调整，严格控制肢体延长长度，不同年龄段（儿童、青少年、成年）应区别对待。

肢体延长术仅是治疗的开始，绝大多数问题是在延长过程中发生的。肢体延长术并发症分为软组织性、关节性、骨性、感染性及复合性[20]。Paley[9]将肢体延长过程中遇到的问题归为三类：第一类是保守治疗不需要手术解决的问题，第二类是需要手术才能解决的障碍，第三类是手术无法解决的并发症。这些问题、障碍和并发症包括：肌肉挛缩，关节僵硬或脱位，轴线偏移，神经损伤，血管损伤，延长区提前愈合、延迟愈合、不愈合，针道感染，固定失效，疼痛，入睡困难，以及肢体延长过程晚期出现的长度回缩、弓形变形、关节僵硬等[21]。

延长过程中的绝大多数问题和障碍可以通过保守或手术治疗加以解决，无远期残留后遗症。Burghardt等[22]报道在双平面截骨大范围胫骨延长过程中，腓总神经损伤发生率较高，14例中9例通过腓神经松解术得到缓解。对于关节僵硬或脱位的预防，除运动康复锻炼外，还需要定期评估患者的关节活动度，并拍摄X线片明确关节对位情况，必要时予以外固定器调整[14]。

肢体延长区骨再生不良将导致外固定器应用时间延长和拆除外固定器后发生骨折的风险增高，一直是困扰临床医师的难题[23]。Burke等[24]报道176侧股骨延长术中8侧股骨发生再生区骨折，发生率为4.5%，均出现在拆除外固定器4周以内，认为再生区骨折与LP有关。骨痂形态情况判断成骨不良是被接受的诊断标准，Li等[25]对牵拉成骨的X线片表现进行了系统回顾与分类研究，根据牵拉区新生骨痂的形状将骨痂分为膨胀型、圆柱型、凹陷型、侧方型和中央型，膨胀型和圆柱型新生骨痂结局良好，其他型骨痂愈合时间明显延长，术后的负重功能锻炼极其重要，一旦出现骨骼变细的征象，可以通过更改构型等操作进行改善。所有再生区骨折经石膏固定或髓内固定都可以达到最终的愈合。

5 小结与展望

ACH是一种非致命性骨骼发育不良，其特征是由于FGFR3基因编码缺陷而导致的软骨成骨缺陷[2]，发病率约为1∶22 000，表现为一种肢根型侏儒症，使患者在日常工作、学习中受限。ACH患者发育异常，肢体长度短缩，关节结构大致正常，但因肌肉长度超过了骨长度，导致各部分比例关系改变，表现为膝和足踝关节韧带松弛、不稳定，以致影响患者的行走功能。

Donaldson等[11]应用Ilizarov技术进行ACH患者的肢体延长，结论认为：虽然采用手术方法延长四肢是侵入性的、危险的、复杂的和长期的，但对于ACH患者是一个合理的选择，可纠正关节松弛，改善行走功能，提高生活质量，改善患者心理状态，提高自尊。Chilbule等[13]也认为对于ACH患者进行肢体延长是一项充分考虑、综合评估之后的有益治疗。

关于肢体延长的手术时机，不同研究者给出了各自的意见（表1）。Chilbule等[13]认为考虑到上学等问题，应在10岁之前进行。Paley[9]认为手术年龄过早易导致患者生长抑制，且总体延长长度有限。Song等[17]认为根据胫骨生长曲线，延长应在11岁之后。

文献报道肢体延长的LP范围各异，胫骨平均延长长度8.5～15.4 cm，需根据患者年龄、身高、骨骼畸形程度、关节松弛度等问题进行综合考虑。延长区骨再生不良是导致手术失败的原因之一。Li等[25]认为，早期可根据牵拉区新生骨痂的形状预测其愈合时间，并采取相应的治疗策略，预防骨再生不良。

针对ACH的大量研究、实践证明Ilizarov技术进行肢体延长的可行性，并形成了一定的规范。2021年发布的《关于软骨发育不全患者诊断、多学科管理和终身护理的国际共识声明》[26]中认为下肢延长可以增加腿长和高度，纠正错位，改变躯干-下肢比例，明显提高生活质量，但必须在规范的肢体畸形矫治中心进行。秦泗河矫形外科应用中国化的Ilizarov器械与技术，手术治疗了38例ACH患者，在恢复下肢负重力线同时适度延长肢体，关节松弛也得到改善，获得了满意的疗效[27]，典型病例见图4。在我国，Ilizarov技术的推广需要进一步明确手术适应证、规范手术操作标准，实际解决此类患者就医难的困境。

图4 患者，男，9岁，诊断为ACH，一期手术矫正双胫骨内翻，外固定器于术后7个月拆除，术后8个月随访膝、踝关节稳定，下肢形态与功能恢复满意，手术重建的疗效满意

综上，应用Ilizarov技术进行肢体重建可明显改善ACH患者身材、四肢短小的情况，极大改善患者的日常生活自理能力及心理状态，患者满意度高，社会需求巨大，国外现已普及，在我国有很大的推广应用空间。

【利益冲突】所有作者均声明不存在利益冲突