贝利尤单抗治疗系统性红斑狼疮患者的疗效及安全性的meta分析

李浩 李江涛 刘丹 李顺华

1 川北医学院临床医学院，南充 637100；2 宜宾市第一人民医院风湿免疫科，宜宾 644000；3成都医学院临床医学院，成都 610500

系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）是一种以体内多种自身抗体的产生为特征，引起多系统和多脏器受损的慢性自身免疫性疾病。目前，全球SLE 发病率为（3.2～159.0）∕10 万［1］，中国SLE 发病率为（30～70）∕10 万［2］，儿童患者发病率趋于上升趋势，女童多见［3］。尽管SLE 的病因尚不清楚，但近几十年来，在发病机制及治疗方面的研究仍不断取得突破，为SLE 患者未来带来希望。传统的标准治疗药物——激素和免疫抑制剂的长期使用会产生严重的不良反应和器官损伤，并且对部分难治性患者疗效不佳［4-5］，导致许多患者仍处于进行性疾病活动期，传统标准治疗安全性和有效性不佳，未来需开发更为有效的治疗方法。SLE 的发病机制复杂，开发新的特异度靶向生物制剂较为困难。近年来，多种不同靶点生物制剂治疗SLE 研究结果发表，有少数靶向药物有预期的疗效。贝利尤单抗是一种重组完全人源化免疫球蛋白（Ig）G1-λ单克隆抗体，与B 淋巴细胞刺激因子（B-lymphocyte stimulator，BLyS）结合，抑制B 淋巴细胞增殖、分化，减少自身抗体产生［6］，降低疾病活动度，延缓疾病复发时间，减少脏器损害及不良反应发生率，而各相关研究结果有所差异。因此，本研究对贝利尤单抗治疗SLE 患者的疗效及安全性进行荟萃分析，探讨贝利尤单抗治疗SLE 的效果，为临床应用提供依据。

资料与方法

1.文献检索

通过检索PubMed、Web of Science、Cochrane Library、EMBASE、中国知网、中国生物医学数据库、维普数据库（VIP）、万方数据知识服务平台数据库中所有有关贝利尤单抗与系统性红斑狼疮研究的文献；中文数据库以中文关键词进行检索；外文数据库以主题词+自由词进行检索，检索时间范围为建库至2023 年2 月。PubMed 检索策略：#1 Lupus Erythematosus，Systemic［Mesh］；#2（Systemic Lupus Erythematosus［Title∕Abstract］）OR（Lupus Erythematosus Disseminatus［Title∕Abstract］）OR（Libman-Sacks Disease［Title∕Abstract］）OR（Disease，Libman-Sacks ［Title∕Abstract］）OR（Libman Sacks Disease［Title∕Abstract］）；#3 #1 OR #2；#4 belimumab［Supplementary Concept］；#5（LymphoStat-B ［Title∕Abstract］）OR（Benlysta ［Title∕Abstract］）；#6 #4 OR #5；#7 randomized controlled trial［Publication Type］ OR randomized［Title∕Abstract］ OR placebo［Title∕Abstract］；#8 #3 OR #6 OR #7。

2.文献纳入与排除标准

2.1.纳入标准 ⑴研究对象：符合诊断标准的SLE 患者。⑵干预措施：贝利尤单抗10 mg∕kg 静脉注射。⑶研究类型：随机对照试验（RCT）。⑷结局指标：SLE 反应者指数（SLE responder index，SRI4）、严重发作率（severe flare，SF）、SELENA-SLEDAI 评分降低≥4 分、SLE 疾病活动度评分（systemic lupus erythematosus disease activity index，SLEDAI）、不良事件（adverse events，AEs）及严重不良事件（serious adverse events，SAEs）的发生率。

2.2.排除标准 ⑴非RCT；⑵与SLE 相关的疾病为研究对象，如狼疮肾炎、狼疮脑病等；⑶干预措施和结局指标不符合的文献；⑷重复发表、数据不全的文献，正在进行的研究。

3.文献质量评价

采用Cochrane 协作工具评估偏倚风险，该工具包括以下偏倚风险领域：序列生成、分配隐藏、参与者和人员双盲、结果评估、不完整的结果数据、选择性报告和其他偏倚来源，每一种偏倚风险分为“低风险”“不清楚”“高风险”3 种结果。

4.文献筛选与数据提取

按照纳入与排除标准由2 名独立的研究人员严格对文献进行筛选与数据提取，比较结果，遇到分歧时，由额外一名人员参与决策。提取文献数据内容包括第一作者、发表年份、来源、研究例数、疗程、结局指标。

5.统计学方法

采用RevMan5.4.1 软件对获取的数据进行meta 分析。采用I2值检验各研究之间的异质性，若I2＜50%，认为具有同质性，选择固定效应模型合并效应值；若I2≥50%，则认为存在异质性，采用随机效应模型合并效应值。对于SRI4、SF、SELENA-SLEDAI 评分降低≥4分、AEs及SAEs发生率分析，采用相对危险度（relative risk，RR）表示效应指标；对于SLEDAI 分析，采用加权均数差（weightd mean difference，WMD）表示效应指标，区间估算均采用95% 置信区间（confidence interval，CI），P＜0.05 表示差异有统计学意义；进行灵敏度分析，以评估结果的稳定性；Sata16软件的Egger’s检验定量分析发表偏倚。

结果

1.文献检索、研究特征

文献检索结果通过对数据库检索共获得1 038篇文献，排除重复文献后得572 篇，经阅读题目、摘要、全文后共纳入9 篇文献［7-15］，英文文献6 篇，中文文献3 篇，见图1；共纳入研究对象2 657例，试验组1 522例，对照组1 135例，研究基本特征见表1。

表1 纳入的9篇贝利尤单抗治疗系统性红斑狼疮患者文献的基本特征

图1 贝利尤单抗治疗系统性红斑狼疮患者的文献检索流程图

2.质量评价

采用Cochrane 工具评估偏倚风险，评价纳入研究的9篇RCT，见图2。纳入文献质量评价均较高。

图2 9篇贝利尤单抗治疗系统性红斑狼疮患者文献Cochrane偏倚风险质量评价图

3.贝利尤单抗疗效meta分析结果

3.1.SRI4 纳入英文文献中有5 篇研究以52 周SRI4 为主要结局指标，采用固定效应模型进行meta分析结果显示，贝利尤单抗组较对照组的RR=1.29（95%CI1.17～1.42，P＜0.001；I2=0，P=0.91），见图3。通过逐篇排除文献进行灵敏度分析，异质性检验结果未发生改变，表明meta分析结果比较稳健。

图3 贝利尤单抗治疗系统性红斑狼疮患者的系统性红斑狼疮反应者指数meta分析结果

3.2.SF 有5篇研究分析结局终点时SF，采用固定效应模型进行meta 分析结果显示，贝利尤单抗组较对照组的RR=0.68（95%CI0.58～0.79，P＜0.001；I2=0，P=0.48），见图4。通过逐篇排除文献进行灵敏度分析，异质性检验无明显差异，表明meta分析结果比较稳健。

图4 贝利尤单抗治疗系统性红斑狼疮患者的严重发作率meta分析结果

3.3.SELENA-SLEDAI 评分降低≥4分有5篇研究分析52 周时SELENA-SLEDAI 评分降低≥4 分，采用固定效应模型进行meta 分析结果显示，贝利尤单抗组较对照组的RR=1.28（95%CI1.17～1.40，P＜0.001；I2=0，P=0.95），见图5。异质性检验无明显差异。

图5 贝利尤单抗治疗系统性红斑狼疮患者的SELENA-SLEDAI评分降低≥4分meta分析结果

3.4.SLEDAI 有3 篇中文研究评估了24 周时SLEDAI评分，采用随机效应模型进行meta分析结果显示，贝利尤单抗组较对照组治疗后SLEDAI评分水平有显著下降，差异有统计学意义（WMD=-4.77，95%CI-8.67～-0.86，P=0.02；I2=97%，P＜0.001）。见图6。

图6 贝利尤单抗治疗系统性红斑狼疮患者后系统性红斑狼疮疾病活动度评分meta分析结果

4.贝利尤单抗不良反应meta分析结果

纳入所有研究均报道了不良事件，英文文献研究样本量大，报道不良事件数据完整，因此不良反应meta分析共纳入6 项研究；贝利尤单抗组和安慰剂组的总不良事件发生率差异无统计学意义（RR=0.99，95%CI0.96～1.02，P=0.54；I2=0，P=0.90）；两组严重不良事件发生率差异无统计学意义（RR=0.85，95%CI0.64～1.12，P=0.25；I2=57%，P=0.05）；常见不良不良反应如上呼吸道感染、尿路感染、腹泻、头痛、关节痛、咳嗽、恶心、背痛、鼻咽炎发生率差异均无统计学意义（均P＞0.05）。见表2。

表2 两组系统性红斑狼疮患者不良事件发生率的meta分析结果

5.发表偏倚

贝利尤单抗治疗系统性红斑狼疮患者52 周SRI4 的漏斗图显示，见图7A，选取的5 篇文献研究中4 项研究为大样本量研究，1 项研究的样本量相对较小，所有研究都处于漏斗图的上部，且左右基本对称；疗效结局指标采用Egger’s检验进行定量，分析结提示：SRI4（P=0.359），图7B；SF（P=0.902），图7C；SELENA-SLEDAI 评分降低≥4 分（P=0.701），图7D；表明纳入分析疗效的研究发表偏倚可能较小。

图7 贝利尤单抗治疗系统性红斑狼疮患者疗效结局指标发表偏倚。A：贝利尤单抗治疗系统性红斑狼疮患者52 周系统性红斑狼疮反应者指数的漏斗图；B：采用Egger’s检验对系统性红斑狼疮反应者指数进行定量；C：采用Egger’s检验对严重发作率进行定量；D：采用Egger’s检验对SELENA-SLEDAI评分降低≥4分进行定量

讨论

B 淋巴细胞刺激因子属于肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）超家族成员，是维持B 细胞发挥体液免疫的关键因素，主要参与调节B 细胞存活、增殖、发育和分化。BLyS 通过与BAFF-R、TACI、BCMA 三种不同受体结合发挥促B细胞分化成熟、参与T细胞活化及促进体液免疫应答等功能［16-19］。BLyS 参与许多自身免疫系统疾病的发病机制。多项研究证实，在SLE 患者的血清中检测到BLyS 水平异常升高［20-22］。因此，BLyS 成为B 细胞诱导的SLE 新疗法的重要分子靶点［23］。根据此研究机制开发出BLyS 抑制剂贝利尤单抗，并且已经完成了几项大型多中心、安慰剂、随机对照试验。SLE 患者在标准治疗基础上附加贝利尤单抗治疗后，可获得较好的临床效益；目前仍有多项临床试验正在研究中［24］。在已完成的一项Ⅱ期临床试验数据分析中，将所有贝利尤单抗治疗组合并进行生物标志物数据分析；贝利尤单抗组持续治疗24周血B细胞亚群计数较基线时降低了30%～59%（P＜0.0001），到第52 周，百分比下降更为明显，相反，安慰剂组的SLE 血B 细胞亚群与基线相比百分比变化没有显著差异［7］。此研究显示，贝利尤单抗可抑制B淋巴细胞亚群增殖、分化［7］。

既往研究数据表明，标准治疗附加贝利尤单抗治疗方案对患者病情可产生良好结果，包括降低疾病活动、延缓严重发作和减少糖皮质激素暴露。本研究结果显示，贝利尤单抗治疗SLE 患者52 周SRI4 为安慰剂的1.29 倍，表明贝利尤单抗有良好的临床治疗效果，与既往临床研究结论一致。多项临床研究结论都表明，贝利尤单抗治疗SLE 患者能缓解疾病活动度，延缓器官损害进展，提高患者生活质量等。SRI4 是由SELENA-SLEDAI、BLAG、PGA 三项不同评分共同评估治疗后的效果指标。本研究结果显示，贝利尤单抗组52周时SELENA-SLEDAI评分下降≥4分所占比例为安慰剂组的1.28 倍。有研究评估了24 周时SLEDAI 评分，贝利尤单抗组较对照组治疗后下降4.77 分。有研究显示，在连续72 周接受贝利尤单抗1 mg∕kg 和10 mg∕kg 治疗的患者在没有新的BILAG A 或不超过1 个新的BIRAG B 器官结构域评分分别为69.0%、63.4%，而服用安慰剂治疗为58.9%，3组PGA 评分均没有恶化（增加＜0.3）百分比分别为65.7%、63.0%、58.3%，虽然结果显示差异无统计学意义，但服用贝利尤单抗的患者似乎有利于延缓器官损伤，病情更稳定［8］。本研究结果显示，连续服用贝利尤单抗52 周严重发作率与安慰剂组比较，差异有统计学意义（RR=0.68，95%CI0.58～0.79，P＜0.001）。有研究显示，贝利尤单抗组首次SLE 发作的中位时间为67 d，而安慰剂组为83 d；然而，贝利尤单抗治疗后第24～52周首次SLE发作的中位时间为154 d，安慰剂组为108 d；这表明长期服用贝利尤单抗更有利于延缓SLE 发作［7］。多项研究结论也支持贝利尤单抗的疗效［25-27］。一项研究结果显示，每周皮下注射贝利尤单抗200 mg 加标准治疗较安慰剂组也显著改善SRI4，减少了严重疾病的发作［28］。一项评估10 mg∕kg 贝利尤单抗治疗中国SLE 患者长达6 年的研究结果提示，SRI-4 应答者的比例逐渐增加，基线泼尼松等效剂量＞7.5 mg∕d的患者中，剂量减少至≤7.5 mg∕d的患者数量随着时间的延长而增加；第5 年，第48 周：患者出现严重发作者占比13.9%［29］。该结论支持贝利尤单抗能维持长期良好的疗效，与其他长期研究的结论一致［30-31］。

本研究显示，贝利尤单抗组较安慰剂组并未增加总不良反应和严重不良反应的发生，最常见的各不良反应事件发生率也未见明显差异，多数上呼吸道感染、尿路感染、腹泻、头痛、关节痛、咳嗽、恶心、背痛为轻症，不需要特殊治疗。最常见的严重不良反应为感染，但各研究结果并未提示贝利尤单抗治疗增加感染的风险。有一项Ⅳ期临床试验显示，接受贝利尤单抗或安慰剂加标准治疗52 周的SLE 患者发生全因死亡率、严重感染、机会性感染、肿瘤事件的发生率相似［32］。虽然贝利木单抗组输液和超敏反应不良事件增加，但发生比例太低，仅0.40%。一项研究贝利尤单抗治疗SLE患者长达8年的安全性研究中显示，每年严重不良事件及不良事件发生率保持稳定或下降［33］。

本研究不足之处：⑴纳入文献相对较少，并且各项研究分别在多个国家不同种族之间选择研究对象，因此对不同种族人群对药物的疗效及不良反应事件发生情况，不能进行亚组分析；⑵SRI4 是由SELENA-SLEDAI、BLAG、PGA 三项不同评分联合评估，但由于BLAG、PGA 评分只有少数研究可获取完整数据，因此未进行分析，仅在讨论中表述。

综上所述，贝利尤单抗治疗SLE 患者作为附加治疗可以降低疾病活动，延缓严重发作，减少激素使用量，改善患者症状，提高患者生活质量，不会增加患者不良反应及严重不良反应的发生。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

作者贡献声明李浩：文章的选题，研究设计，文献筛选，数据提取，统计分析，图表绘制，撰写文章；李江涛：选题指导，文章的质量控制，对文章整体负责，监督管理；刘丹：文献筛选、数据提取；李顺华：文献筛选时有歧异进行讨论，统计分析