OCTA定量分析补阳还五汤加味对非增殖型糖尿病视网膜病变患者视盘血流的影响

石 颖,陈子扬,叶照达,柯发杰,胡艳红,陈 胜

0 引言

糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy, DR)是一种进行性视力损害的微血管疾病,是我国40岁以上人群致盲的重要原因[1]。DR根据眼底血管损伤程度分为非增殖型糖尿病视网膜病变(nonproliferative diabetic retinopathy, NPDR)和增殖型糖尿病视网膜病变(proliferative diabetic retinopathy, PDR)。随着DR发病率的逐年上升,找寻有效控制DR病情发展、减少DR并发症的治疗措施迫在眉睫。

DR属祖国医学“消渴内障”范畴,“气阴两虚、络脉瘀阻”是DR发病的基本病机[2],“血瘀”贯穿始终,因此临床上遵循以“益气养阴、活血化瘀”为基本治疗原则。经典方剂补阳还五汤出自《医林改错》,全方补气活血、祛瘀通络,主治气虚血瘀之证[3],本团队在此基础上予加用玄参、麦冬益气养阴,甘草调和诸药,并长期运用于临床治疗DR。前期研究发现其治疗DR具有一定的增效作用[4],但其对DR患者眼底血流及神经纤维的作用尚不明确。

近年来,光学相干断层扫描血管成像(optical coherence tomograph angiography, OCTA)是一种无创、安全且快速的新型血管成像技术[5],被广泛运用于眼底视网膜疾病中[6]。OCTA可同时测量视盘周围毛细血管血流密度以及视网膜神经纤维层厚度[7]。有研究认为在DR早期视网膜毛细血管(retina vessel density, RVD)损害时,局部视网膜主要表现为血流密度降低[7],而且DR的严重程度与视盘周围血流密度显著相关[8]。研究表明,随着DR病程进展,视盘旁放射状毛细血管网血流密度(peripapillary telangiectasia vessel density, ppVD)出现下降,同时使视盘旁视网膜神经纤维层(peripapillary retinal nerve fiber layer, pRNFL)相应变薄[9]。因此,基于以上认识,本研究采用前瞻性随机对照研究法,应用补阳还五汤加味治疗气阴两虚、络脉瘀阻型NPDR患者,观察治疗前后最佳矫正视力(best corrected visual acuity, BCVA)、中医证候疗效,并应用OCTA观察治疗前后ppVD、pRNFL的变化,以期为补阳还五汤加味防治DR提供临床思路和证据。

1 对象和方法

1.1对象采用前瞻性随机对照试验。收集2022-06/11期间就诊我院符合纳入和排除标准的NPDR患者58例99眼。参照随机数字表将患者分为观察组29例51眼(单眼7例,双眼22例)和对照组29例48眼(单眼10例,双眼19例)。2型糖尿病诊断标准参照中华医学会《中国老年2型糖尿病防治临床指南(2022年版)》[10]。NPDR西医诊断标准[11]:Ⅰ期(轻度NPDR):仅有毛细血管瘤样膨出改变;Ⅱ期(中度NPDR):介于轻度与重度之间的视网膜病变,可合并视网膜出血、硬性渗出和(或)棉绒斑;Ⅲ期(重度NPDR):每一象限视网膜出血≥20个出血点,或者至少2个象限已有明确的静脉“串珠样”改变,或者至少1个象限存在视网膜内微血管异常。气阴两虚、络脉瘀阻证中医辨证诊断标准[12]:视物模糊(视物变形或自觉眼前黑花飘移),神疲乏力,气短懒言,口干咽燥,自汗,便干或稀溏;舌胖嫩、紫暗或有瘀斑,脉细乏力。纳入标准:(1)符合2型糖尿病和轻、中度NPDR诊断标准;(2)符合中医辩证诊断标准者;(3)年龄40～75岁,空腹血糖控制在5.0～7.5mmol/L者;(4)患者知情并自愿加入研究,依从性好。排除标准:(1)有临床意义的黄斑水肿需要行玻璃体腔注药术的患者;(2)因视网膜出血严重,尤其是以视盘为中心6mm直径以内需行视网膜激光光凝者;(3)屈光介质混浊严重不能配合检查,采集图像质量较差者(信号<7)者;(4)合并其他影响试验结果的眼科病史,如高眼压症、青光眼、视网膜动静脉阻塞,视网膜前膜、视网膜周围炎、视网膜色素变性等;(5)基础疾病治疗含口服改善循环药物者;(6)中重度肝功能障碍者,慢性脾胃病者,合并有严重原发性疾病、精神病史无法配合者;(7)孕妇或哺乳期妇女;(8)对课题中任何一种试验药物(包括荧光素钠注射液)过敏者;(9)不能配合本课题研究者。所有患者均签署知情同意书,本研究符合《赫尔辛基宣言》并已通过我院伦理委员会审核批准(伦理批件号:SPHFJP-Y2022037-02)。

1.2方法

1.2.1治疗方法对所有入组患者进行糖尿病健康宣教,基础降糖治疗按内分泌专科方案进行,将血糖控制在临床稳定范围内(遵照减缓并发症的控制标准:空腹血糖5.0～7.5mmol/L,餐后2h血糖<11.1mmol/L)[10]。对照组采用2019年美国眼科学会发布的糖尿病视网膜病变推荐治疗方案[13](对于轻度NPDR患者进行控制血糖、糖尿病健康教育、定期随访;中度NPDR患者必要时增加局部或格栅样激光光凝治疗),观察组在对照组的基础上加用补阳还五汤加味治疗,方药由黄芪30g,当归10g,赤芍15g,桃仁12g,川芎、红花、地龙、麦冬、玄参各9g,甘草3g组成,水煎服,每日1剂,2wk为1疗程,治疗2个疗程。

1.2.2观察指标(1)BCVA:分别于治疗前、治疗1mo后,使用全自动电脑验光仪进行基础验光,采用国际标准对数视力表检查BCVA,将结果转化为最小分辨角对数(LogMAR)。(2)视盘血流及神经纤维层厚度[7]:采用OCTA收集数据,扫描模式为ONH Angio 6mm×6mm(384×384 R4)模式,视盘分为鼻上(NS)、鼻下(NI)、下鼻(IN)、下颞(IT)、颞下(TI)、颞上(TS)、上颞(ST)和上鼻(SN)8 个象限,记录各象限ppVD值(图1)和视乳头上方(S)、下方(I)、颞侧(T)、鼻侧(N)4个象限的pRNFL厚度及全周平均pRNFL厚度(图2),信号采集强度≥7视为图像合格(所有拍摄检查均由同一名操作熟练的医师完成)。

图1 视盘放射状毛细血管象限图

图2 视盘旁各象限RNFL厚度扫描图像示例

中医证候疗效评价:参照《中药新药临床研究指导原则》[14]进行疗效判定,有效率=(治疗前积分-治疗后积分)/治疗前积分×100%。显效:中医证候中的主症绝大部分消失,有效率70%以上;有效:中医证候中的主症基本消失,有效率30%～70%;无效:中医证候中的主症有一定改善或无改善,有效率<30%。

2 结果

2.1两组患者治疗前一般资料比较两组患者治疗前一般资料比较差异均无统计学意义(P>0.05),具有可比性,见表1。

表1 两组患者治疗前一般资料比较

2.2两组患者治疗前后BCVA比较两组患者治疗前BCVA比较差异无统计学意义(P>0.05),治疗1mo后BCVA均较治疗前改善,差异均有统计学意义(P<0.001)。治疗1mo后观察组BCVA较对照组改善更明显,差异有统计学意义(P<0.001),见表2。

表2 两组患者治疗前后BCVA比较 [M(P25,P75),LogMAR]

2.3两组患者治疗后中医证候疗效比较治疗1mo后,观察组中医证候疗效明显优于对照组,差异有统计学意义(Z=-2.604,P=0.009),见表3。

表3 两组患者治疗1mo后中医证候疗效比较 例(%)

2.4两组患者治疗前后ppVD比较治疗前两组各象限ppVD比较差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗1mo后观察组各象限ppVD均高于对照组,差异均有统计学意义(P<0.05)。观察组治疗1mo后各象限ppVD均较治疗前明显提高,差异均有统计学意义(P<0.05)。对照组1mo后各象限ppVD均较治疗前明显降低,差异均有统计学意义(P<0.05),见表4、5。

表4 观察组患者治疗前后ppVD比较 [M(P25,P75),%]

表5 对照组患者治疗前后ppVD比较 [M(P25,P75),%]

2.5两组患者治疗前后pRNFL厚度比较治疗前两组各象限及全周平均pRNFL厚度比较,差异均无统计学意义(P>0.05)。观察组治疗1mo后上方、颞侧及全周平均pRNFL厚度较治疗前升高,差异均有统计学意义(P<0.05),鼻侧、下方pRNFL厚度差异均无统计学意义(P>0.05)。对照组治疗1mo后上方、颞侧、下方象限及全周平均pRNFL厚度较治疗前下降,差异均有统计学意义(P<0.05),鼻侧pRNFL厚度比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗1mo后观察组上方、颞侧、下方及全周平均pRNFL厚度均高于对照组,差异均有统计学意义(P<0.05),鼻侧pRNFL厚度比较差异无统计学意义(P>0.05),见表6、7。

表6 观察组患者治疗前后pRNFL厚度比较 [M(P25,P75),μm]

表7 对照组患者治疗前后pRNFL厚度比较 [M(P25,P75),μm]

3 讨论

OCTA作为一种新型的、非侵入性的眼底可视化血管成像设备,可以动态地观察视网膜和脉络膜血管病变,具有分区域和象限地量化分析黄斑和视盘血流的优势[15]。有研究表明,视网膜神经的退行性改变可能出现在DR病变早期视网膜微循环改变前[16]。从解剖可知,视网膜内层毛细血管网由居于视盘中央的视网膜中央动脉分支构成,且在视盘旁最厚[17]。视盘浅层即视盘表面神经纤维层,由视网膜中央动脉循环提供血液供应[18]。视网膜神经损伤主要表现为视网膜神经节细胞(retinal ganglial cells, RGC)、神经胶质细胞、光感受器细胞等一系列细胞的病理性改变,其中最为明显的是RGC数量的减少。RNFL连接着眼球和大脑,是人体视觉传导的重要组成部,RNFL厚度能代表RGC轴突数量,并能反映RGC的存活状态[19]。研究证实糖尿病患者的视盘周围毛细血管密度明显下降,甚至在DR临床症状发生之前[20],并提示糖尿病患者视盘周围区域比较容易受到损害[21]。高血糖诱导视网膜中央动脉供血系统紊乱,使视盘区血供减少,从而导致RNFL变薄。多数医家也认为视盘周围血流密度与DR的严重程度显著相关,且在DR早期视盘周围各象限的RVD明显减少[3,22-23]。杨大卫[24]研究证实在NPDR患者中,随着病程发展,视盘毛细血管密度和视盘周围RNFL均有所降低,表明DM不仅会导致微循环改变,也会造成RNFL的退行性改变。

“消渴目病”病机以气阴两虚,因虚致瘀,以虚为本,以瘀为标[25]。故当以补益气阴,活血化瘀之方贯穿治疗的始终。本课题组在DR临床治疗时在补阳还五汤原方基础上加入玄参、麦冬养阴,甘草调和诸药。现代药理研究表明方中君药黄芪可扩张外周血管,改善视网膜微循环,调节血糖[26]。当归、川芎、赤芍可以保护视网膜血管内膜,扩血管改善视网膜微循环的瘀血、渗出和出血等。桃仁、红花、地龙既能改善局部血流量,又能抗血小板聚集,增强活血化瘀之效。麦冬、玄参可以降血糖、扩血管。甘草中甘草黄酮也有明显的抗自由基作用,可以对缺血再灌注的神经进行修复[27]。本课题组前期研究表明[7],补阳还五汤加味可在一定程度上稳定视力、促进眼底血液循环、降低黄斑水肿视网膜厚度及改善中医证候疗效等作用。与本研究结果相一致。另外,本研究观察了补阳还五汤加味对DR患者ppVD和pRNFL厚度的影响。结果显示,对照组治疗1mo后各象限ppVD均较治疗前降低,此与于琼等[8]研究结果相似,即血流密度与DR严重程度增加显著相关,随着DR病程的发展,ppVD明显降低。但补阳还五汤加味干预组的各象限ppVD均较治疗前增加,考虑与本方中黄芪、阿魏酸、川芎嗪、赤芍、桃仁、红花等均有扩血管、改善微循环、保护视网膜组织的作用有关,进而改善视盘旁毛细血管血流情况,故治疗后ppVD增加。

研究表明,视网膜血管血流密度与视网膜神经结构密切相关,高血糖环境对视网膜血管和神经都会造成一定的损伤,反之当视网膜神经损伤之后,容易激发神经炎症,破坏血-视网膜屏障,从而继发微血管的一系列改变[28-29]。杨晋等[30]发现RNFL厚度在视盘周围的下方区域明显变化最为明显。亦有研究指出视盘下方区域的视网膜对于缺氧最为敏感,即对高血糖水平敏感,因此下方区域可能是DR视网膜神经改变的起始部位[31]。杨俊等[19]研究发现轻度NPDR患者视盘旁上方、下方及平均的神经纤维层厚度均变薄,而颞侧、鼻侧差异不明显;认为这种变化与视盘解剖相关,且随着DR病情进展,视网膜缺血,血流密度降低,神经组织受损,因而pRNFL厚度相应降低。本研究结果显示,对照组治疗1mo后上方、颞侧、下方象限及全周平均pRNFL厚度均较治疗前下降,此与以上研究结果相似。但其pRNFL厚度下降可能原因不仅为糖尿病病程所致,亦有研究指出视网膜激光光凝也会损伤视网膜引起神经节细胞损伤,导致神经纤维层厚度降低[32]。而在补阳还五汤加味的干预下,上方、颞侧象限及全周平均pRNFL厚度均较治疗前升高,说明补阳还五汤加味可以在一定程度上改善视盘旁视网膜血流情况,增加血流密度,保护视网膜神经组织,从而减少视盘旁神经纤维的损伤。另现代药理研究表明麦冬、甘草黄酮等可以保护神经元,对缺血再灌注的神经进行修复的作用[33-34]。故补阳还五汤加味改善血流的同时,修复了受损的视网膜神经元,因而神经纤维层厚度增加。

综上,气阴两虚、络脉瘀阻型NPDR患者运用补阳还五汤加味治疗,在视力、中医证候疗效方面,具有一定的增效作用,能增加视盘旁放射状毛细血管血流密度,减少视盘旁神经神经纤维层的损伤。本研究纳入的样本量较少,治疗疗程相对较短。因此后期研究中将进一步开展大样本的研究,以期评估受试者的远期疗效及预后。