仑卡奈单抗在阿尔茨海默病治疗中的研究进展

王帅飞 王小娟 孟欢欢 杜勤超 弋东敏 朱小宾

（1 浙江大学医学院附属邵逸夫医院药学部，浙江 杭州 310016；2 浙江大学医学院附属第一医院临床药学部，浙江 杭州 310003；3 郑州大学附属郑州中心医院病案管理科，河南 郑州 450007）

随着我国人口老龄化速度的加快，痴呆已成为一种较为常见的神经退行性疾病，给社会发展和人民健康带来沉重负担。阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）是老年人群中最常见的痴呆类型，占痴呆人数的60%～80%[1]。目前，AD的发病率和病死率逐年上升，已成为我国城乡居民第五大死亡原因[2]。

AD的发病机制尚不清楚，多种学说——胆碱能损伤、β-淀粉样蛋白（amyloid β-protein，Aβ）斑块形成、tau蛋白磷酸化异常、兴奋性神经损伤以及“微生物-脑-肠轴”等被相继提出，也是目前AD治疗药物研究的基石[3-4]。然而，多年来AD的治疗主要是改善患者症状，并没有从根本上解决AD的发病原因和病理进展。2023年1月7日，美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）加速批准仑卡奈单抗（lecanemab）用于早期AD患者的治疗，并于7月6日完全批准上市，仑卡奈单抗是20年来首次完全获批的一款用于AD的治疗药物，是Aβ靶向治疗的重大突破，开启了AD治疗的新时代。

仑卡奈单抗是一种重组人源化免疫球蛋白γ1单克隆抗体，通过与脑内可溶性Aβ蛋白结合，促进患者脑部Aβ蛋白的清除，减少Aβ斑块的形成，使患者认知功能的下降速度减缓27%[5]。目前，仑卡奈单抗用于早期AD治疗的应用还未在我国获批上市，本文通过对仑卡奈单抗的作用机制、临床应用和安全性等研究进展进行简要分析和综述，以期为仑卡奈单抗在我国用于早期AD治疗的相关研究和临床应用提供参考和依据。

1 阿尔茨海默病的流行病学特征和临床诊治

最新统计数据显示，目前全球AD和AD相关痴呆患者（Alzheimer's disease and related dementias，ADRD）人数约为5 500万，预计2030年达到7 800万，2050年增至1.39亿[6]。我国现有ADRD人数为1 314.40万，约占全球25.5%。年龄标准化患病率为788.3/10万，年龄标准化病死率为23.3/10万，略高于全球水平。自1990至2019年，我国AD死亡人数排名从第10位上升至第5位，疾病负担从27位上升至15位，年龄标准化伤残调整生命年增加5.7%。在40岁以上人群中，随着年龄的增长，ADRD病死率和发病率呈上升趋势，在85岁及以上年龄组达到最高水平[2]。

目前，AD的临床诊断主要通过各种临床认知评估量表（AD-8、MMSE、MoCA、ACE-Ⅲ等）、分子影像技术（MRI、CT、Aβ-PET、tau-PET、FDG-PET等）以及脑脊液、血液中的生物标志物和基因检测等方法进行诊断[1,2,7]，根据ATN［淀粉样蛋白（A）/病理性tau蛋白（T）/神经变性或神经元损伤（N）］诊断框架，Aβ阳性是AD的典型病理学特征[8-9]。

目前，AD的临床治疗主要是通过改善患者的认知症状来提高患者的生活质量，如胆碱酯酶抑制剂（多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏等）、谷氨酸受体拮抗剂（美金刚）等[9]，这些药物在一定程度上能够缓解AD的临床症状，但不能从根本上阻止AD的病理恶化和疾病进展。甘露特钠是基于“微生物-脑-肠轴”学说开发的一款AD治疗药物[10]，然而其临床Ⅲ期研究目前已暂停，虽然目前已在我国获批上市，后期仍需更多的研究对其疗效和安全性进行评价。

2 仑卡奈单抗的作用机制和药动学特征

仑卡奈单抗是一种重组人源化单克隆抗体，对大脑内可溶性Aβ蛋白聚集体（寡聚体和原纤维）有高度的亲和力，通过与早期AD患者脑内异常堆积的可溶性Aβ蛋白聚集体的靶向结合，并将其隔离形成可从循环中除去的免疫复合物，从而促进患者脑部Aβ蛋白的清除，减少Aβ斑块的形成，改善AD患者的脑部病理特征，缓解疾病进展[11-13]。

在药物代谢动力学方面[14]，按照10 mg/kg，2周1次，静脉滴注的给药方案，用药6周后达到血药稳态浓度。在0.3～15 mg/kg的给药剂量范围内，仑卡奈单抗的峰值浓度（Cmax）和血药浓度时间曲线下面积（AUC）呈比例增加，稳态分布体积为3.22 L。仑卡奈单抗在体内主要是通过蛋白水解酶降解的方式进行消除，体内清除率为0.434 L/d，终末半衰期为5～7 d。目前，未进行仑卡奈单抗在肝肾功能损害患者中的药代动力学特征评价，由于仑卡奈单抗主要通过蛋白水解酶降解，预计不会通过肝药酶代谢或者肾脏清除。

3 仑卡奈单抗治疗阿尔茨海默病的临床研究进展

Swanson等[15]在856例AD患者中进行了一项双盲、安慰剂对照的临床2b期研究，通过正电子发射断层扫描（positron emission tomography，PET）检测脑部Aβ斑块的变化情况，旨在对仑卡奈单抗用于AD引起的轻度认知障碍或轻度痴呆患者的治疗效果进行评价。研究结果显示，接受仑卡奈单抗治疗患者的Aβ水平呈现出剂量与时间依赖的显著下降，在接受10 mg/kg，2周1次的给药剂量和频度条件下，仑卡奈单抗治疗组患者从基线到治疗第79周，大脑中Aβ斑块水平呈现出统计学意义上的显著降低，而安慰剂组则保持不变。基于该项研究结果，2023年1月23日，FDA加速批准了仑卡奈单抗在AD早期治疗中的应用。

随后，Dyck等[5]进行了一项为期18个月的多中心、双盲3期临床研究，1 795例早期AD患者分别被分为仑卡奈单抗治疗组（898例）和安慰剂治疗组（897例）。研究结果显示，两组的基线临床痴呆评分总和量表（Clinical Dementia Rating-Sum of Boxes，CDR-SB）评分为3.2；治疗18个月后，与安慰剂相比，仑卡奈单抗使早期AD患者的认知功能障碍进展速度减缓27%，两组的CDR-SB评分分别为1.21和1.66（差异0.45，95%CI -0.67～-0.23，P＜0.001）。通过PET扫描以及相关量表测量大脑Aβ水平的变化，也得到了具有显著统计学意义的结果。仑卡奈单抗组患者脑部的Aβ负荷降低幅度超过安慰剂组，治疗组和安慰剂组的基线水平分别为77.92 centloids和75.03 centloids；治疗18个月后，两组的淀粉样蛋白水平分别为-55.48 centloids和3.64 centloids（差异-59.12 centloids，95%CI -62.64～-55.60，P＜0.001）。在其他几种AD相关的评分量表评估中，仑卡奈单抗也展现出明显的治疗优势，两组阿尔茨海默病评估量表-14项认知分量表（14-item cognitive subscale of the Alzheimer's Disease Assessment Scale，ADAS-cog14）评分分别为4.14和5.58（差异-1.44，95%CI -2.27～-0.61，P＜0.001）；两组阿尔茨海默病综合评分（Alzheimer's Disease Composite Score，ADCOMS）分别为0.164和0.214（差异-0.050，95%CI -0.074～-0.027，P＜0.001）；两组阿尔茨海默病合作研究轻度认知功能障碍日常生活活动量表（Alzheimer's Disease Cooperative Study-Activities of Daily Living Scale for Mild Cognitive Impairment，ADCS-MCI-ADL）评分分别为-3.5和-5.5（差异2.0，95%CI 1.2～2.8，P＜0.001）。此外，在脑脊液亚组和血浆分析中，仑卡奈单抗治疗组的Aβ蛋白、tau蛋白、神经变性和神经炎症的标志物与安慰剂相比都有更大程度下降。基于该研究结果，2023年6月9日，FDA召集了外周和中枢神经系统药物咨询委员会，全票通过仑卡奈单抗在早期AD治疗中的临床获益，并于2023年7月6号完全批准仑卡奈单抗用于早期AD的治疗。

4 仑卡奈单抗导致的不良事件

研究表明，在早期AD的治疗中仑卡奈单抗造成的严重不良事件发生率为14.0%，而安慰剂组为11.3%[5]。治疗中的不良反应主要为淀粉样蛋白相关影像学异常（amyloid-related imaging abnormalities，ARIA）和输注相关反应。ARIA的发生机制目前尚不清楚，有假说认为仑卡奈单抗在清除脑部沉积的Aβ斑块同时，能够改善脑部血流状况，从而引起ARIA反应。因此，对于正在服用抗凝血药物、有明显脑出血或者脑部肿瘤的患者，用药期间应该密切关注其脑部血流状况。①脑肿胀。研究表明，接受仑卡奈单抗治疗的患者有更高的脑肿胀发生风险[5]。仑卡奈单抗治疗组患者出现脑肿胀的比例为12.6%，而安慰剂组的这一比例则为1.7%。在治疗过程中，大多数患者（91%）为轻度至中度脑肿胀，多发生在治疗的前3个月（71%），通常在4个月内能够得到明显缓解。其中2.8%的患者脑肿胀症状较为明显，主要症状表现为头痛、视力障碍和意识混乱。②脑出血。研究表明，接受仑卡奈单抗治疗过程中有17.3%患者出现脑出血，而安慰剂组则为9%，最常见症状是头晕[5]。仑卡奈单抗治疗组有5例（0.6%）出现大出血，而安慰剂组治疗组中则有1例（0.1%）。基因水平研究结果表明，纯合子载脂蛋白Eε4基因携带者ARIA伴水肿或渗出（9.2% vs.0）和ARIA伴脑微出血、脑大出血或表面铁沉积症（32.6%vs.3.8%）的发生率明显更高。因此，对于有出血倾向的患者应予以密切关注，防范脑出血风险。③输注相关反应。输注相关反应是仑卡奈单抗治疗过程中最常见的不良反应[5]，在影响＞10%的受试者中，仑卡奈单抗输注相关不良反应的发生率为26.4%，安慰剂组则为7.4%。输注相关反应大多为轻至中度（1或2级，96%），多在第一次用药时时发生（75%），可以通过类固醇抗炎药、抗组胺药或糖皮质激素等进行预防。

5 结语和展望

随着人口老龄化进程的加速，中国AD患者的发病率也逐年升高，目前其发病机制尚不清楚，相应的治疗药物也只能使其症状得到改善，并不能从根本上解决疾病的进展。Aβ蛋白堆积学说认为脑内Aβ斑块的形成是导致AD的重要因素之一，但相应的靶向药物却鲜有成功[16]。作为二十年来首个获得FDA完全批准用于AD治疗的药物，仑卡奈单抗的成功无疑是以Aβ为靶点的单克隆抗体在AD及相关神经退行性疾病领域的一大突破[17]。然而，仑卡奈单抗只能使早期患者认知功能衰退速率减缓27%，缓解疾病进程，并不能完全治愈。另外，仑卡奈单抗的治疗费用为26 500美元/年，治疗成本相当高，给普通患者带来较大的经济负担[18]。2020年7月启动的一项3期临床研究（AHEAD 3-45，NCT04468659）[19]旨在评估在临床前早期认知功能未受损的患者人群中，仑卡奈单抗能否减缓生物标志物（Aβ和tau蛋白）的变化和（或）认知能力下降。该研究预计于2027年结束，将为仑卡奈单抗作为一种潜在的AD预防性治疗药物提供更有价值的信息。此外，最近正在进行的皮下给药方式的开发（NCT05045716），将使仑卡奈单抗治疗的可及性、操作的方便性以及患者的依从性得到极大的提高[20]。

AD起病隐匿，早诊断、早治疗对于疾病进展的控制和患者生活质量的提高至关重要。有研究表明，通过光学相干断层扫描血管造影（optical coherence tomo-graphy angiography，OCTA）技术能够在AD功能损害的早期阶段检测到视网膜中分子、细胞和结构的异常，将视网膜作为一种可靠的生物标志物，用于非侵入性AD的早期诊断[21]。在治疗方面，除了仑卡奈单抗外，目前还有多款治疗药物（如Donanemab、Gantenerumab、HMTM等）[4,22]的临床研究正在进行中，未来将会给AD患者带来更多有效的治疗方案。此外，由于AD的发病机制复杂，通过多学科、多方案联合治疗将会更有益于患者疾病进展的延缓和生活质量的提高。

目前，仑卡奈单抗尚未在我国批准上市，在我国人群中的有效性和安全性需要进一步的研究和评估。随着各种生物学技术的不断发展以及更多的临床循证医学证据的积累，将会有更多的AD生物学标志物被发现、更清晰的分子生物学机制被阐明、更精准有效的诊疗方案被提出，AD的早期、精准治疗将会迎来更大的突破。