托法替布治疗未分化脊柱关节炎一例及文献复习

何 生

脊柱关节炎（SpA）是一组临床特征和发病机制相互重叠、临床表现和预后有显著差异、主要影响脊柱和骶髂关节的自身炎症性免疫疾病。SpA 病因与人类白细胞抗原-B27（HLA-B27）密切相关，也与胃肠道、泌尿生殖系统感染等触发因素相关，其亚型有强直性脊柱炎、银屑病关节炎、炎性肠病相关性关节炎、反应性关节炎和未分化脊柱关节炎，根据有无腰背痛又分中轴型SpA 和外周型SpA[1]。SpA 好发于20～40 岁的年轻人，45 岁以下起病的患者主要表现为中轴症状[2]，45 岁以上起病的患者多表现为外周症状。笔者使用托法替布成功治疗1 例以单侧腕关节炎为主要表现的未分化SpA，现报道如下。

1 病例介绍

患者，女性，69 岁，2022 年3 月16 日因“左腕肿痛伴活动受限2 个月”就诊。患者2 个月前无明显诱因下出现左腕肿痛、活动受限伴右眼发红，无腰背痛，无腹痛腹泻，无尿频尿急尿痛，无皮疹，无雷诺现象，曾至当地医院风湿免疫科住院诊治，辅助检查：HLA-B27 阳性，C 反应蛋白（CRP）：53.17 mg/L，血沉（ESR）：46 mm/1 h，餐后血糖：18.1 mmol/L，类风湿因子（RF）、抗环瓜氨酸肽抗体（ACPA）、抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）、抗核抗体（ANA）、免疫球蛋白、肝肾功能、电解质、D-二聚体、凝血功能、肿瘤标志物、尿培养、甲状腺功能未见明显异常；MRI：双侧骶骨髂骨近骶髂关节处脂肪沉着，无骨髓水肿，关节面虫蚀样骨侵蚀，关节间隙无狭窄；甲状腺超声：甲状腺全切术后，肺部CT、腹部彩超、心电图、心超未见明显异常。诊断：（1）强直性脊柱炎；（2）右眼虹膜睫状体炎；（3）2 型糖尿病；（4）甲状腺术后。予柳氮磺吡啶肠溶片0.5 g，1 日2 次，甲氨蝶呤片10 mg，1 周1 次，叶酸片5 mg，1 周1 次，调节免疫；依托考昔片60 mg，1日2 次，抗炎镇痛；妥布霉素地塞米松滴眼液滴眼抗炎，以及降糖、补充甲状腺素等治疗，治疗6 周后左腕仍肿痛明显，严重影响睡眠，遂至我院就诊。体征：神志清，精神软，痛苦貌，左腕明显肿胀，皮温略升高，压痛阳性，活动明显受限，活动时疼痛显著，双侧骶髂关节压痛阴性，双侧“4”字试验阴性，双眼无红肿，舌红，苔黄腻，脉数。诊断：（1）外周型SpA；（2）2型糖尿病；（3）甲状腺术后。建议复查实验室检查，患者暂拒，要求中药治疗。予四妙丸合宣痹汤加减，清热除湿、宣痹通络治疗，西药调整为：柳氮磺吡啶肠溶片1.0 g，1 日2 次，甲氨蝶呤片10 mg，1 周1 次，叶酸片5 mg，1 周1 次，调节免疫；美洛昔康片7.5 mg，1 日2 次，抗炎镇痛治疗。

4 月1 日，患者左腕肿痛未见明显好转。实验室检测：CRP：62.11 mg/L，ESR：90 mm/1 h，血尿常规、肝肾功能未见明显异常。建议使用生物制剂治疗，患者因经济原因拒绝。停甲氨蝶呤片，予白芍总苷胶囊0.6 g，1 日2 次。4 月19 日，患者症状仍未见好转，查结核分枝杆菌特异性细胞免疫反应（QFT）未检出，予枸橼酸托法替布片5 mg，1 日2 次，继续柳氮磺吡啶肠溶片1.0 g，1 日2 次，白芍总苷胶囊0.6 g，1 日2次，美洛昔康片7.5 mg，1 日2 次。

4 月30 日，患者左腕肿痛好转，活动较前好转。5月17 日，患者左腕无明显肿痛，活动无明显受限。复查CRP：7.48 mg/L，ESR：41 mm/1 h，血尿常规、肝肾功能未见明显异常。停白芍总苷胶囊，改美洛昔康片7.5 mg，1 日1 次，托法替布片和柳氮磺吡啶片继续同前治疗。6 月14 日，患者左腕无肿痛，活动无受限。复查CRP：4.53 mg/L，ESR：26 mm/1 h，血尿常规、肝肾功能未见异常；左腕X 线检查未见骨质破坏。停美洛昔康片，继续托法替布片和柳氮磺吡啶片治疗。7月26 日，患者左腕无肿痛，无腰背痛，无晨僵，眼部无红肿。复查CRP：2.48 mg/L，ESR：23 mm/1 h，血尿常规、肝肾功能正常。继续托法替布片5 mg，1 日2次，停柳氮磺吡啶片。每2～3 个月复查，症状无反复，实验室检测未见异常，维持托法替布片5 mg，1 日2 次。

2 讨 论

以单腕关节肿痛为主要临床表现的老年患者，须与痛风性关节炎鉴别，因患者多次血尿酸水平均低于360 μmol/L，经非甾体抗炎药（NSAIDs）治疗无效，故可排除。患者腕关节肿痛，RF、ACPA 阴性，还应与血清阴性类风湿关节炎鉴别，但是患者骶髂关节MRI 检查提示骶髂关节炎改变，故可排除。根据2011 年国际脊柱关节炎评估工作组（ASAS）外周型SpA 分类标准[3]：关节炎或起止点炎或指/趾炎（无背痛），外加至少1 条SpA 特征：（1）MRI 或放射性骶髂关节炎证据，（2）克罗恩病或溃疡性结肠炎，（3）银屑病，（4）葡萄膜炎，（5）前驱感染，（6）HLA-B27 阳性，或者外加至少2 条：（1）关节炎，（2）起止点炎，（3）指/趾炎，（4）既往炎性背痛病史，（5）SpA 家族史。本例患者左腕关节炎，加MRI 骶髂关节炎、葡萄膜炎和HLA-B27 阳性，故可明确诊断为外周型SpA；且不属于强直性脊柱炎、银屑病关节炎、炎性肠病相关性关节炎、反应性关节炎等亚型，故为未分化SpA。

2017 年由风湿病学家等组成的国际工作组建议消除炎症是实现SpA 治疗目标的重要手段，治疗主要目标为持续缓解，替代目标为维持疾病低活动度[4]。但目前关于未分化SpA 的有效治疗数据极少，一般参考强直性脊柱炎和银屑病关节炎的治疗方案，NSAIDs 和改善病情抗风湿药物（DMARDs）是主要治疗药物，传统DMARDs 中最常用的是柳氮磺吡啶片和甲氨蝶呤片，一项前瞻性队列研究证实两药联合治疗有或无外周关节炎的活动性中轴型SpA 有效[5]。2016 年ASAS-EULAR 关于中轴型SpA 管理推荐中指出，以外周症状为主的SpA 建议予柳氮磺吡啶肠溶片或局部注射糖皮质激素，局部封闭可以有效治疗单关节炎、起止点炎[6]。对于中轴受累或接受常规治疗无效的患者应考虑使用肿瘤坏死因子-α 抑制剂（TNFi）、白介素-17 抑制剂（IL-17i）或Janus 激酶抑制剂（JAKi）[7]。本例患者一开始予足量的NSAIDs联合柳氮磺吡啶片、甲氨蝶呤片规范治疗8 周，患者症状及炎症指标仍未见好转，根据研究显示，柳氮磺吡啶肠溶片联合白芍总苷胶囊治疗强直性脊柱炎在改善症状和降低炎症水平方面都优于单用柳氮磺吡啶肠溶片，故停甲氨蝶呤片，加白芍总苷胶囊调节免疫治疗[8]。再继续治疗2 周后仍未见好转，因疼痛严重影响患者睡眠，根据2019 年美国风湿病学会等组织共同发布的关于治疗中轴型SpA 的建议：TNFi 是首选生物制剂，柳氮磺吡啶仅用于禁用TNFi 的持续活动性外周型SpA，故建议使用生物制剂治疗[9]。但是患者因经济原因，拒绝使用价格较高的TNFi 等生物制剂治疗，参考托法替布治疗强直性脊柱炎和银屑病关节炎安全有效的临床实践[10-11]，故选用价格相对便宜的托法替布治疗本例未分化SpA 患者。

托法替布是一种口服的靶向合成DMARDs 小分子化合物，通过作用于JAK/信号转导因子和转录激活因子（STAT）信号通路，阻止JAK 自身磷酸化和激活，导致STAT 不能被磷酸化，无法配对JAK（如JAK1/JAK3、JAK1/JAK2）传递细胞因子信号，可直接或间接抑制白细胞介素（IL）-2、IL-6、IL-12、IL-15、IL-23 和干扰素（IFN）等细胞因子调节免疫功能[12]。2012 年托法替布首先在美国上市，第一个临床适应症是类风湿关节炎，目前在类风湿关节炎治疗中的地位已经等同生物制剂[13]，2018 年美国风湿病学会/国家银屑病基金会发布的指南[14]中指出托法替布可用于治疗银屑病关节炎和溃疡性结肠炎，2021 年美国和欧盟都批准托法替布可用于强直性脊柱炎的治疗，2022 年4 月中国国家药品监督管理局批准用于一种或多种TNFi 疗效不足或对其无法耐受的活动性强直性脊柱炎成人患者的治疗。虽然托法替布有严重感染、机会性感染、带状疱疹、静脉血栓、白细胞减少、高脂血症等不良反应，但是循证医学已证实其良好的临床疗效和安全性[15]。

托法替布不仅能够治疗强直性脊柱炎和银屑病关节炎，也可以用于治疗未分化SpA，可用于治疗包括中轴型、外周型在内的SpA。托法替布通过作用于JAK/STAT 信号通路，抑制IL 和IFN 等多种炎性细胞因子，具有多靶点作用特性，或许对相关细胞因子介导的炎性疾病均有一定疗效。