罗库溴铵在不同程度烧伤患者体内的药代动力学研究*

黄瑞萍，卜莹慧，角述兰，李灿兴，李梦帆，思永玉，周艺蕉，向兵兵

（昆明医科大学第二附属医院，云南 昆明 650101）

烧伤可导致机体发生一系列病理生理改变，严重热损伤可诱发机体的炎症、高代谢、激素反应，以及器官功能和蛋白质代谢变化，从而导致药物在体内的药物代谢动力学（简称药动学）参数发生改变［1］。有研究发现，烧伤后机体对非去极化肌肉松弛（简称肌松）药有耐药性，且与烧伤面积呈正相关，烧伤患者给药后非去极化肌松药的起效时间更晚且维持时间更短［2］。罗库溴铵是全身麻醉过程中常用的非去极化肌松药，起效快，作用中等，且不会导致高钾血症，适用于烧伤且出现快速神经肌松的患者［3］。目前，关于罗库溴铵在烧伤患者中应用的研究主要集中在药物效应动力学，较少涉及药动学。本研究中探讨了罗库溴铵单次给药用于不同程度烧伤患者的药动学特征，以为烧伤患者合理用药提供参考，进一步缩短麻醉恢复时间，减少围术期风险。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取医院2018年6月至11月收治的择期行烧伤手术的患者45例。其中，男24例，女21例；年龄20～60岁；体质量指数（BMI）均小于30 kg/m2；均拟行全身麻醉，美国麻醉医师协会（ASA）麻醉分级为Ⅱ-Ⅲ级。排除已安装心脏起搏器，有神经肌肉阻滞剂过敏史或重症肌无力的患者。按烧伤程度分为对照组（烧伤程度较轻，仅需行瘢痕切除修复植皮术）及中度烧伤组、重度烧伤组（后两组患者均需行切痂植皮术），各15例。后两组患者入组时已处于热损伤后第6～92天，均无烧伤后休克症状或已度过休克期，且处于烧伤后亚急性高动力代谢期。本研究经医院医学伦理委员会审批（批件号：审- PJ -2021-12），患者或其家属签署知情同意书。

1.2 方法

术前准备：3组患者术前均常规禁饮禁食；入手术室后，均行常规心电监护［项目包括心电图、无创血压、指脉氧饱和度（SpO2）］，开放外周静脉，同时予面罩吸氧。在麻醉诱导前，使用利多卡因局部麻醉后行动脉穿刺置管，置管成功后依次连接有创动脉压力换能器及Vigileo心排压力换能器，术中使用脑电双频指数（BIS）监测仪监测麻醉深度。

麻醉方法：3组患者在麻醉诱导开始时以0.4 ng/mL的速率靶控输注枸橼酸舒芬太尼注射液（宜昌人福药业有限责任公司，国药准字H20054171，规格为每支1 mL∶50µg），达有效镇痛质量浓度（0.35 ng/mL）后，依次静脉注射依托咪酯乳状注射液（江苏恩华药业有限公司，国药准字H20020511，规格为每支10 mL∶20 mg）0.4 mg/kg及罗库溴铵注射液（浙江华海药业股份有限公司，国药准字H20183264，规格为每支5 mL∶50 mg）0.9 mg/kg，面罩通气3 min 后行气管插管机械通气，麻醉机参数设置为，潮气量8～10 mL/kg，呼吸频率10～12次/分，术中维持患者SpO2在98%～100%，呼气末二氧化碳分压（PETCO2）在35～45 mmHg（1 mmHg = 0.133 kPa）。麻醉维持采用静吸复合方式，术中均以枸橼酸舒芬太尼注射液0.4 µg/ mL 行靶控输注，盐酸右美托咪定注射液（扬子江药业集团有限公司，国药准字H20183219，规格为每支2 mL∶200µg）0.4µg/（kg·h）静脉泵注，并加入吸入用七氟烷（江苏恒瑞医药有限公司，国药准字H20070172，规格为每瓶250 mL）行麻醉维持，通过调整七氟烷浓度维持BIS 值在40～60，术前0.5 h 停止舒芬太尼靶控输注。

术中监测：持续监测患者心排血量（CO）、心率（HR）、每搏输出量（SV）、有创动脉压（ABP）、平均动脉压（MAP）、SpO2；通过补液和使用血管活性药物维持ABP和HR不超过基础值的20%。

样本采集及处理：分别于麻醉诱导后1，3，5，10，15，20，30，40，50，60，90 min（分别记为t1，t3，…，t90），停止TCI 时（t'）和停药后1，3，5，8，10，20 min（分别计为t1'，t3'，…，t20'）采集患者动脉血2 mL 置肝素抗凝管，3 000 r/min 离心10 min，静置，取上层血浆，- 80 ℃保存待检。采用高效液相色谱串联质谱（HPLC-MC/MS）法测定罗库溴铵血药浓度（C）。

数据分析与统计学处理：采用DAS2.0软件进行药代动力学数据分析，并绘制血药浓度-时间曲线，拟合最佳房室模型，计算不同烧伤患者罗库溴铵的药动学参数，包括中央室分布容积（V1）、表观分布容积（Vd）、中央室消除常数（K10）、房室间分布速率常数（K12，K21，K13，K31）、清除率（CL）、快速分布半衰期（t1/2α）、缓慢分布半衰期（t1/2β）、消除半衰期（t1/2γ）、血药浓度- 时间曲线下面积（AUC）、平均滞留时间（MRT）。采用SPSS 23.0统计学软件分析，计量资料以±s表示，组间比较先使用单因素方差分析，存在统计学差异时使用LSD-t检验进一步比较。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况与手术情况

重度烧伤组患者的术前白蛋白（Alb）含量明显少于另两组，术中失血量明显多于另两组（P＜0.05），详见表1（表中，ALT 为丙氨酸氨基转移酶，Cr 为肌酐）。3 组患者术中均未发生体动，术后30 min 恢复自主呼吸，顺利拔管。

表1 3组患者一般情况比较（n=15）Tab.1 Comparison of the general data among the three groups（n=15）

2.2 血药浓度

麻醉诱导后，重度烧伤组患者的罗库溴铵的血药浓度在t1时仅明显低于对照组，其余时间点均明显低于另两组（P＜0.05）。详见表2。

表2 3组患者不同时间点罗库溴铵血药浓度比较（±s，ng/mL，n=15）Tab.2 Comparison of blood concentrations of rocuronium bromide at different time points among the three groups（±s，ng/mL，n=15）

表2 3组患者不同时间点罗库溴铵血药浓度比较（±s，ng/mL，n=15）Tab.2 Comparison of blood concentrations of rocuronium bromide at different time points among the three groups（±s，ng/mL，n=15）

时间点t1 t3 t5 t10 t15 t20 t30 t40 t50 t60 t90 t't'1 t'3 t'5 t'8 t'10 t'20对照组8 977.69±1 451.45★8 196.64±576.467 323.63±613.95 6 845.66±628.46★6 927.05±1 340.84★4 855.47±1 039.83 4 929.28±1 064.94★4 587.33±662.96★3 675.66±591.02 3 693.54±631.34★3 740.64±888.05★2 710.07±656.03 2 793.01±384.93★2 562.80±405.24★1 812.53±273.91 2 436.67±193.03★2 360.16±679.33★1 767.77±421.66 1 811.53±115.51★1 863.35±454.08★1 357.52±294.59 1 546.50±277.70★1 486.03±116.99★1 250.87±247.18 1 092.07±111.27★1 159.08±122.15★890.00±169.59 841.85±115.52★933.43±94.54★585.58±174.17 538.61±132.02★537.46±101.98★384.07±75.98 469.19±208.17387.15±90.95298.43±138.22 383.04±121.75430.70±228.86242.85±107.28 349.13±122.40418.63±245.17239.37±113.12 318.82±152.93379.35±189.05249.20±103.19 345.29±233.44363.79±170.60244.50±98.38 258.80±77.22325.38±165.58198.00±62.48 317.74±256.69277.52±112.00192.23±58.80中度烧伤组重度烧伤组

2.3 药动学参数

房室模型拟合结果显示，3组患者均符合三室模型。重度烧伤组的罗库溴铵V1，Vd，CL均明显大于另两组，t1/2γ，MRT均明显短于另两组，K10明显小于另两组（P＜0.05）。详见表3。

表3 3组患者罗库溴铵的药动学参数比较（±s，n=15）Tab.3 Comparison of pharmacokinetic parameters of rocuronium bromide among the three groups（±s，n=15）

参数V1（L）Vd（L）K10（min-1）K12（min-1）K21（min-1）K13（min-1）K31（min-1）CL（L/min）t1/2α（min）t1/2β（min）t1/2γ（min）AUC0-t［µg/（L·min）］AUC0-∞［µg/（L·min）］MRT0-∞［µg/（L·min）］对照组4.87±0.43★17.29±1.10★0.059±0.018★0.205±0.052 0.146±0.067 0.036±0.029 0.014±0.006 0.251±0.025★2.27±1.30 21.16±17.88 67.67±5.06★7 062.06±1 393.38 7 221.56±1 119.30 65.74±8.23★中度烧伤组4.54±0.52★16.06±1.48★0.053±0.019★0.188±0.125 0.167±0.149 0.022±0.010 0.018±0.013 0.242±0.065★4.07±1.32 26.43±18.36 65.42±6.00★6 924.91±2 003.24 7 306.98±1 726.47 66.21±6.20★重度烧伤组6.48±1.03 20.63±3.10 0.034±0.005 0.189±0.142 0.102±0.054 0.037±0.013 0.019±0.006 0.332±0.05 3.59±1.34 25.16±11.77 51.33±5.94 6 246.62±2 381.00 6 464.55±2 252.14 48.22±5.23

3 讨论

研究表明，由于烧伤引起了患者病理生理的改变，烧伤后1周可出现对非去极化肌松药的耐药，当烧伤面积超过人体体表面积的48%时，患者对非去极化肌松药的敏感性下降，该类药物用量需较正常人增加5 倍，该情况自烧伤后第2周开始，且可持续1年［4］。罗库溴铵常规单次给药的用量为95%有效剂量（ED95）的1～3倍，即0.3～0.9 mg/ kg，作用时间为30～150 min，由于烧伤患者对该药物不敏感，故本研究中选择给予3 倍ED95，以分析罗库溴铵在单次给药后血药浓度及药代动力学参数的变化。

本研究中药动学参数最佳拟合结果为三室模型，与WIERDA 等［5］的研究结果一致。单次静脉注射罗库溴铵后，药物浓度以3 种不同速率下降，随着时间的延长药物浓度呈非线性变化，其中麻醉诱导后，重度烧伤组的血药浓度在t1时仅明显低于对照组，其余时间点均明显低于另两组。罗库溴铵为高度解离的极性化合物，易溶于水，在体内细胞外液的体积可视为药物的Vd。严重烧伤后分泌大量炎性细胞因子和儿茶酚胺类激素，使得血管壁通透性增加，蛋白质渗出，体液转移到细胞外液，使细胞外液量增多，Vd容积增大。DAHABA 等［6］研究发现，急性血液稀释的患者罗库溴铵剂量- 反应曲线左移，与对照组比较，急性血液稀释的患者罗库溴铵ED95降低26%，中心清除率更低，末端消除半衰期更长。因为急性血液稀释后细胞外液量增大，增加了罗库溴铵的分布容积。MAGORIAN 等［7］的研究结果显示，在肝功能损伤的患者中应用罗库溴铵，药物的V1和稳态分布容积均增加，t1/2r延长，可能因为肝脏疾病的患者因肝功能损伤导致Alb 降低，加之存在腹腔积液，患者细胞外液体积增加，由此通过增加罗库溴铵的分布量来改变其药动学。本研究中，重度烧伤组存在低Alb 现象，但患者肝功能未见异常，严重烧伤后患者出现低蛋白血症更多考虑为机体代谢增强和血管通透性增加，更直观的原因是液体复苏时补充大量液体，使机体含水量增多和热损伤炎性介质释放造成体液转移［8］。由于烧伤患者的液体复苏和组织水肿可能有助于罗库溴铵分布体积的增加，造成稀释效应，最终使烧伤患者罗库溴铵的V1及Vd增大。药物分布容积的改变与细胞外液容量及药物蛋白结合率有关［9］。烧伤患者烧伤后体内的血浆白蛋白会迅速减少，且该状态可持续至烧伤后第60天，由此药物的分布容积增大、游离药物分数升高，使得药物浓度降低［10］。

同时，烧伤后高代谢反应导致患者由静息能量消耗（REE）升高所反映出的代谢需求显著增加，烧伤可引起全身生物分子变化，并伴随深刻的生理改变，如肌肉和骨骼分解代谢增加、肝脏脂肪变性、感染易感性增加、多器官功能障碍、胰岛素抵抗和败血症。而高代谢反应是上述并发症发生的主要原因，并可在严重烧伤后持续3年［11］。高代谢反应的长期持续主要由儿茶酚胺、应激激素和促炎细胞因子驱动，此反应导致外渗的体液重新回到体循环，呈现“高排低阻”的血流动力学改变，心肌输出量增加，血管阻力下降，全身组织器官血流量增加，加快药物分布速率，降低血药浓度。罗库溴铵的优点是神经肌肉阻滞发生迅速，大多数患者可在约90 s内行气管插管。然而，神经肌肉传导阻滞的发生在很大程度上取决于循环时间、CO和肌肉血流量，因为增加的血流量可能会使非去极化肌松药更快到达生物相（神经肌肉连接点）［12］。

罗库溴铵在体内主要通过胆道排泄（约30%在48 h内）和消除（依赖于肝细胞上多肽OATP1A2 的摄取）［13］，也通过肾排泄（26%在48 h 内）和消除［14］。罗库溴铵被摄取依赖于细胞膜上的有机阴离子转运多肽（OATP）家族，OATP1A2 主要位于肝脏，指导药物的摄入和排出过程，罗库溴铵先经肝细胞摄取，再以原形、水解、结合产物排泄到胆汁中，最后经胆管和肾排出体外。罗库溴铵在肝脏中的分布被认为是肌肉松弛持续时 间 的 决 定 因 素。MAGORIAN 等［7］和ROBERTSON等［15］分别在肝、肾功能损伤患者体内检出罗库溴铵t1/2γ延长。本研究中患者未出现明显肝、肾功能不全表现，重度烧伤组患者罗库溴铵的CL明显大于另两组，t1/2γ，MRT 明显短于另两组，K10明显小于另两组，药物的清除速率加快。虽然重度烧伤组患者的失血量存在明显变化，但并未超过全身总血量的20%，机体可依靠神经、内分泌及自身调节，改善各重要器官的血流灌注，药物的清除速率加快推测主要是由于烧伤患者处于高代谢状态，CO 较高，虽然药物的Vd增大，但流经肝肾的血液增加也使药物转运加快，最终导致清除速率加快。

综上所述，患者重度烧伤后由于存在高代谢及炎性反应，罗库溴铵的血药浓度-时间曲线及药动学参数出现改变，具体表现为CL，V1，Vd均增加，t1/2γ和MRT缩短，K10降低，表明烧伤患者在高代谢、高动力作用下，虽然罗库溴铵的分布、消除速率增加，但考虑到严重烧伤患者可对非去极化肌松药形成耐药，因此临床应用罗库溴铵时要适当提高其用量，以保证合理的神经肌肉阻滞时间，防止阻滞不完全，推荐单次给予3倍ED95（0.9 mg/kg）罗库溴铵，以维持良好的肌松效果。