姜黄素治疗类风湿关节炎研究进展*

许砚秋，张 莹

（重庆市中医院，重庆 400021）

类风湿关节炎（RA）属自身免疫性风湿性疾病，如不及时治疗，可导致关节破坏、功能丧失和残疾。研究表明，25% RA 患者的关节侵蚀可在疾病的前3 个月早期发展，且大多数发生于疾病发展的前2 年［1］。目前，RA 的治疗仍以非甾体抗炎药（NSAIDs）、慢作用抗风湿药及生物制剂为主，因药品不良反应直接影响患者的治疗结果及预后，安全有效的植物药是近年来RA 治疗的研究热点。姜黄素是姜黄中具有抗炎抗氧化活性的有效成分，具有抗炎、止痛、抗氧化等作用，其安全性高，副作用少，长期以来用于治疗慢性炎性疾病［2］。近期研究表明，姜黄素在治疗自身免疫性疾病中起重要作用，尤其是在治疗RA 方面疗效显著［3］。本研究中检索并总结了中国知网、PubMed 数据库自建库起至2022 年12月姜黄素治疗RA 的药理作用及临床应用相关文献，以期为姜黄素的进一步利用及用于治疗RA提供依据。

1 药理学研究

1.1 抑制炎性细胞因子表达

姜黄素可抑制RA 模型大鼠血清中白细胞介素（IL）-1、前列腺素E2（PGE2）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的表达，同时下调滑膜组织中IL-17 和TNF-α 表达，从而治疗RA［4］。姜黄素与富含维生素D和Omega-3的饮食结合，可降低胶原诱导关节炎（CIA）模型小鼠的发病率和改善预后，其机制为抑制血清中炎性细胞因子表达，明显增强对TNF、γ 干扰素（IFN - γ）和单核细胞趋化蛋白1（MCP - 1）的抑制作用，从而显著延迟CIA的发展和降低严重程度［5］。姜黄素可通过抑制核因子-κB（NF - κB）、活化蛋白- 1（AP - 1）和丝裂原活化蛋白激酶（MAPKs）等促炎介质的表达或功能以调节免疫细胞和滑膜成纤维细胞的炎性反应和自身反应，从而改善RA 并发症［6］。姜黄素与间充质干细胞联用能降低佐剂诱导性关节炎（AA）模型大鼠血清中PGE2、IL - 17、环氧合酶1（COX-1）、IL-6 水平，升高IL-4 水平，并促使IL-13水平降至正常范围［7］。

JAK - STAT 信号通路在RA 发病过程中处于激活状态且发挥致病作用。姜黄素衍生物FM0807可通过抑制该信号通路抑制炎性因子释放，减轻炎性刺激，抑制血管翳生成，减轻RA 症状［8］。有研究发现，姜黄素可通过抑制JAK 信号通路，阻碍T 细胞信号转导因子STAT3和STAT4 的酪氨酸磷酸化，也可通过抑制信号转导与转录激活因子1（STAT1）磷酸化，阻止JAK2-STAT1 信号通路，下调IFN - γ 诱导的B 淋巴细胞刺激因子（BLyS）表达［9-10］。

IL - 10 为具有重要免疫调节功能的抗炎细胞因子，在RA 的发展中起重要作用。姜黄素能诱导IL - 10的表达和产生，并增强其对多种组织的抗炎作用［11］。

1.2 姜黄素对不同来源细胞的影响

1.2.1 淋巴细胞

滑膜组织的炎性细胞中T 淋巴细胞CD4+占比较大。姜黄素通过抑制CIA 模型大鼠T 淋巴细胞活性、调节Th1 与Th17 细胞分化比例及抑制炎性因子产生，改善免疫性关节炎症状［12］。Th17/ Treg 细胞比例失衡已被证实是RA发生和发展的重要因素［13］。姜黄素可通过降低炎性细胞因子IL-6，IL-17，IL-23 水平，从而调节IL-23/Th17 细胞轴［14］。姜黄素可通过减少Th17 细胞百分比和IL - 17 的产生，同时增加Treg 细胞百分比和转化生长因子β1（TGF-β1）的产生，从而调节RA 患者的CD4+Th17/Treg平衡［15］。

HUANG 等［16］的体外实验表明，姜黄素用于CIA 模型小鼠，可通过抑制STAT1 信号而显著抑制IFN-γ 诱导的B 细胞活化因子（BAFF）的表达，研究表明，BAFF表达水平降低可能是这种天然衍生物改善RA 的一种新机制。肥大细胞（MC）被认为参与了RA 的发展。MC的释放介质多样，基于体外和动物模型的研究表明，这些释放介质既能产生免疫调节细胞因子（如抑制免疫反应的IL-10），也能产生激活B 细胞以增强炎症的细胞因子。姜黄素对MC 分泌细胞因子的调节也是炎症性疾病的重要治疗策略。双去甲氧基姜黄素作为姜黄的重要成分之一，可通过抑制人肥大细胞株1（HMC-1）中NF - κB 和MAPKs 信号通路抑制TNF - α，IL - 8，IL -6的表达［17］。

淋巴细胞的增殖、分化失调、凋亡缺陷，被认为与RA 的严重程度有关。孙芝源等［18］通过研究发现，姜黄素的衍生物二甲基姜黄素抑制了CIA 模型大鼠S 期脾淋巴细胞的过度增加，从而抑制脾淋巴细胞的过度增殖，对淋巴细胞周期有调节作用。

1.2.2 树突状细胞

树突状细胞（DC）是目前所知的机体内功能最强的抗原提呈细胞，可高表达多种共刺激分子，分泌多种炎性细胞因子，在RA 发生过程中发挥重要作用［19］。姜黄素通过阻断成熟标记物、细胞因子和趋化因子的表达，破坏DC 的抗原提呈机制，使DC 对免疫刺激物无反应或低反应，从而发挥免疫调节作用［20］。

1.2.3 滑膜细胞

RA 关键病理环节在于滑膜及血管翳的异常增殖、产生炎性因子逐渐浸润至多关节或器官，严重威胁身体健康。目前的研究认为，促进滑膜细胞凋亡，抑制其增殖，是治疗RA的新途径［21］。体外培养的RA滑膜细胞研究发现，姜黄素能减少TNF - α、IL - 6 的分泌，抑制RA 成纤维样滑膜细胞（RA - FLS）的增殖［22］。朱丽艳等［23］研究发现，不同作用时长下不同浓度的姜黄素均能抑制滑膜细胞增殖，诱导其凋亡，而作用机制主要与阻滞滑膜细胞周期有关。姜黄素可抑制TNF-α诱导的RA - FLS 细胞的Wnt，β - catenin，TNF - α 蛋白表达，并通过Wnt/β-catenin 途径抑制滑膜细胞增殖，从而促进凋亡［24］。

在RA 的发生、发展过程中，滑膜细胞通过各种途径激活磷脂酰肌醇- 3 - 激酶（PI3K）/ 蛋白激酶B（Akt）/ mTOR 信号通路抑制自噬，使滑膜细胞持续增生，加重RA［25］。姜黄素可通过mTOR 通路，抑制CIA 模型大鼠促炎细胞因子IL - 1β、TNF - α、基质金属蛋白酶（MMP）- 1 和MMP - 3 水平，减轻CIA 诱导的炎症、滑膜增生等主要症状，这些结果为姜黄素的抗关节炎特性提供了证据，并证实了其治疗RA的作用［26］。

1.2.4 破骨细胞

RA造成的骨破坏是患者致残的重要原因，NF-κB受体活化因子受体（RANKL）- RANK - 骨保护素（OPG）系统在RA 骨破坏的破骨细胞分化中起重要作用。徐子涵等［27］研究发现，姜黄素可能通过下调RANK基因和相关蛋白的表达，从而抑制RA 患者破骨细胞的分化，表明姜黄素可应用于RA骨破坏的治疗。

1.3 对趋化因子的作用

趋化因子及其受体参与了RA 滑膜增生过程。姜黄素可通过抑制AA 模型大鼠滑膜及血清中趋化因子受体-7（CCR7）的表达，减缓关节滑膜组织增生、炎性细胞浸润及软骨的破坏损伤，发挥抗炎作用，有效控制滑膜炎症［28］。IL - 8（也称CXCL8）归属CXC 趋化因子家族，是一种有效的化学趋化剂，在RA 中，IL - 8 可能负责将细胞招募到炎性部位，激活中性粒细胞，促进其脱颗粒，并释放超氧化物和溶酶体酶，增强软骨损伤并造成疼痛。相应，IL - 8 可能参与破骨细胞生成和血管生成［29-30］。有研究报道，姜黄素在各种体外和体内炎性模型中均能抑制IL-8的产生［31］。

2 姜黄素及其配伍治疗RA 的临床研究

2.1 临床应用

在一项双盲、安慰剂对照的临床研究中［32］，两组RA 患者分别予姜黄基质制剂（含生物可利用的姜黄素）250 mg 和500 mg，每天2 次，持续90 d，患者的临床症状有所改善，与基线组和安慰剂组比较，患者的红细胞沉降率（ESR）、C 反应蛋白（CRP）、视觉模拟量表评分、类风湿因子（RF）、28处关节疾病活动度（DAS-28）评分和美国风湿病学会（ACR）评分均有所改善，大剂量制剂似乎更有效。一项纳入6 项研究（涉及259 例病程为6～12周的RA患者）的系统评价显示，姜黄素降低DAS - 28 评分、VAS 评分和提高ACR - 20 评分的作用在各项研究中均有不同体现，且无研究报道食用姜黄素有严重副作用，姜黄素可作为一种安全治疗RA 的药物［33］。研究者从Embase，Web of Science，PubMed，The Cochrane Library 等数据库中收集姜黄素和姜黄提取物治疗自身免疫性疾病的随机对照试验（RCT），经Meta分析发现，姜黄素及姜黄提取物治疗银屑病、炎性肠病、RA有较好的临床疗效［34］。

MAPK/RANK/原癌基因蛋白（c-Fos）/活化T细胞核因子1（NFATC1）信号通路是骨重建的常见信号通路，姜黄素通过阻止该信号通路核因子的磷酸化，抑制RA 患者外周血单核细胞（PBMC）破骨细胞的形成，这一效应可能对预防RA 的骨退化至关重要［35］。RA 康复功能锻炼在其治疗中非常重要，姜黄素联合功能活动锻炼是治疗RA的有效方法［36］。

2.2 与其他药物配合应用

白藜芦醇和姜黄素作为天然黄酮类化合物，对急慢性炎症有良好的治疗作用，川芎嗪（TMP）具有血管生成、血管保护作用及抗炎作用，有研究报道了TMP、白藜芦醇、姜黄素联合治疗急慢性炎性模型大鼠的体内抗炎作用，姜黄素能显著减轻CIA 模型大鼠的足爪肿胀，减轻踝关节结构、软骨和纤维组织损伤，可抑制血清中TNF - α，IL - 1β，IL - 6 的产生，为联合姜黄素治疗RA 提供了有效方案，且无NSAIDs 引起的胃损伤等副作用［35］。姜黄素与慢作用抗风湿药联用能进一步提高RA 的临床疗效。KHAN 等［36］的研究显示，RA 患者空腹服用姜黄素胶囊联合甲氨蝶呤，能有效改善RA 寒湿痹阻患者的关节及全身症状，且能改善骨破坏，对RANK/RANKL/OPG 系统有明显的干预作用。

2.3 纳米制剂应用

姜黄素在多种炎性疾病中的有效性已被证实，但其作为治疗药物的用途受其吸收差、代谢快和快速全身消除限制。纳米技术与中西药物的结合可提高药物对RA 的疗效。ARORA 等［37］应用姜黄素固体脂质纳米粒，通过减弱氧化-炎症和免疫调节级联，改善完全弗氏佐剂（CFA）诱导的模型大鼠关节炎症状，且研究结果强调，固体脂质纳米粒是一种将姜黄素输送到发炎关节并提高其药效的新方法。目前，治疗RA 多注重抗炎，未考虑关节润滑，有学者构建了一种由透明质酸/姜黄素纳米胶束组成的新型抗RA 药物，此种纳米胶束在治疗RA 的临床实践中具有潜力，并可促进患者疼痛的减轻和生活质量的提高［38］。

姜黄素由于溶解度低和易结晶，其临床应用受限。有学者把姜黄素封装在酪蛋白胶束中，通过超声处理（5 min）形成姜黄素-酪蛋白纳米颗粒，该产品在冷藏8 个月、室温下6 d 和体温下2 d 表现出优异的稳定性。体外实验表明，姜黄素- 酪蛋白纳米颗粒对骨关节炎和RA 滑膜细胞的增殖和促炎细胞因子的抑制活性明显高于天然姜黄素，该结果为利用超声方式封装其他药物分子和姜黄素- 酪蛋白纳米颗粒，用于关节炎的治疗提供了参考［39］。

2.4 作为膳食补充应用

饮食治疗对RA 可起到补充治疗作用，姜黄素是从姜黄中提取的一种黄色染料，是印度菜中最常用的调料，也是咖喱粉的主料［40］。研究者联合使用嗜酸乳杆菌、维生素B 和姜黄素，通过调节Th17/Treg 人群和降低人PBMC中促炎细胞因子的表达来控制炎性反应，联合治疗还能保护软骨，抑制破骨细胞形成，调节合成/分解代谢失衡，表明联用嗜酸乳杆菌、维生素B 和姜黄素治疗RA 可出现的骨性关节炎的潜力；且利用青稞可溶性膳食纤维与姜黄素复配后可增加姜黄素的水溶性和生物利用度，同时可为中药难溶活性成分的临床应用提供新思路［41］。通过补充姜黄素对自身免疫性疾病患者细胞因子水平的影响研究发现，RA 和溃疡性结肠炎患者的CRP和ESR水平均显著降低［42］。

3 结语与展望

RA 是一种自身免疫性、慢性全身性炎症性疾病，长期使用现有药物治疗RA 有许多潜在的副作用，天然植物营养素可作为安全有效治疗RA 的替代策略。姜黄素是姜黄中主要的活性多酚化合物，具有广泛的药理特性，可治疗多种疾病，同时其临床安全性极高、不良反应少。姜黄素对RA 的药理作用包括能抑制促炎细胞因子和趋化因子的产生，促进抗炎细胞因子的表达，发挥抗炎作用，同时能调节免疫，诱导滑膜细胞凋亡；姜黄素单用或与其他药物等联用可协同增效，治疗RA 效果显著，且副作用轻，这为进一步开发治疗RA 的高效低毒药物与临床更有效更合理地应用姜黄素提供了重要支撑。但目前临床仍存在一定问题，如姜黄素是姜黄中最具生物活性的物质，由于在水溶液中溶解度低，稳定性和吸收性差，且在体循环中迅速被清除，以上原因导致其生物利用度低，使得姜黄素在食品和医药领域的应用发展均受到极大限制。目前，针对姜黄素临床疗效和安全性的最有力证据为RCT，其治疗RA 的临床试验数量有限，故急需符合国际标准的高质量临床数据支持姜黄素治疗RA。

中药治疗RA 历史悠久，其疗效也较明显，但其抗风湿机制仍未完全明了。因此，研究中药的药理作用机制对于更好地开发和使用中草药治疗RA 提供了一条研究新途径。中医治疗体现的是辨证论治，而中药单体与中医理论体系是有偏倚的。如何使中医药发挥更大作用，并使现代科学技术中中药单体成分为主的分子生物学靶点优势与传统中医理论相结合，进而找出更切合于中医理论的现代中医研究方法，仍需进一步探讨。