基于基金项目的药物合成生物学学科交叉测度研究*

严 舒，陈 娟，欧阳昭连

（中国医学科学院医学信息研究所，北京 100020）

合成生物学是以工程化设计为理念，利用基因组测序、计算机模拟、生物工程和化学合成等技术对生物体进行有目标的设计、改造或重新合成的前沿交叉性学科，近20 年来发展较快［1］。在合成生物学中不仅有对基本科学原理的创新，更有跨学科、跨领域的集成创新，该技术在工业生产流程中的应用具有颠覆性，被认为是能创造新的经济增长点的“第三次生物科学革命”［2］。通过对生物组件及代谢路径的设计改造、细胞工厂和生物工程化平台的建设，合成生物学技术已在生物医药、农业生产、化学品合成、生物能源等领域应用［3-4］。生物医药是合成生物学的重要应用方向之一，受到以美国、英国为代表的典型科技及医疗强国的重视［5］。目前，合成生物学在生物医药中的应用主要集中在疾病诊断［6-7］、治疗［8-9］、药物制造［10-11］等方面。合成生物学在医药制造的应用上综合运用了其跨学科理论与技术，面向不同类型疾病方向，具有强交叉特性，全球典型科技与医药强国在该领域均做出前瞻性布局，并已积累了一定的研究成果。本研究中从全球科技基金项目入手，通过项目成果论文与期刊领域的映射关系，测度药物合成生物学领域的学科交叉程度与趋势，识别关键及重点学科，以期为我国药物合成生物学顶层设计与科学研究提供参考。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 数据收集

于2023 年7 月6 日在Dimensions 全球项目数据库中检索药物合成生物学基金项目，获得项目1 232 个。提取项目成果论文，去重，除去预印本、会议论文等非期刊论文和未被Web of Science（WOS）数据库收录、无法利用WOS 学科分类进行学科领域识别的成果论文，最终纳入论文10 702篇。

1.2 方法

统计并分析科技项目资助方和资助情况。利用上述数据库期刊引证报告（JCR）学科分类体系，对项目成果论文的学科大类（group）和学科小类（category）进行统计与分析，以了解药物合成生物学项目所研究内容涉及学科。

采取丰富度（variety，V）、均匀度（balance，B）和专业化指数（specialization index，S）从不同角度测度学科交叉情况［12-13］，并识别该领域的重点学科。丰富度指研究对象中涉及的不同学科类别的数目［14］，丰富度越高，研究对象的学科交叉特性越显著，公式为（其中，i表示学科大类）；均匀度指在研究对象中进行交叉融合时，不同学科类别分布的均匀程度，不同学科知识融合的均匀度越高，研究对象的学科交叉程度越深，公式为（其中，xi表示属于第i个学科论文的数量）；专业化指数用以测度研究对象所属学科的集中程度，研究对象的成果论文集合越集中于某一个或某几个学科，则该研究对象的专业化指数越大，公式为（其中，fi为学科i中的论文数量，S值为0～1，分值越低表明学科交叉程度越高）。

2 结果

2.1 资助项目

美国是资助该领域项目最多的国家（463 项），其次为英国（295 项）、中国（100 项）。从项目资助机构来看（图1，图中竖线表示项目平均资助金额，柱状长度表示项目数量），隶属于英国研究与创新机构（UKRI）的生物技术与生物科学研究理事会（BBSRC）是资助药物合成生物学项目最多的机构（181 个），同属于UKRI 的工程与自然科学研究理事会（EPSRC）也资助该领域多个项目（75个），2个机构平均项目资助金额接近，均每个项目约为110万美元。我国国家自然科学基金委员会（NSFC）也资助了该领域的大量研究项目（项目数近100个），但单个项目资助金额较低（每个项目约为11 万美元）。美国资助项目主要来自美国国家科学基金会（NSF）和美国国立卫生研究院（NIH）的下设机构，其中NIH 下设的国立综合医学研究所（NIGMS）、变态反应与感染性疾病研究所（NIAID）和NSF 的工程学部和生物科学部资助的项目相对较多（分别为72 个和28 个），且NIH 平均项目资助金额高于NSF（163万美元比84万美元），反映出该领域热点为综合性疾病和感染性疾病，主要应用的是工程类和生物科学类理论和技术。值得注意的是，NIH 中仅少部分机构资助了该领域项目，而NSF中超半数学部对该领域进行布局，侧面反映出药物合成生物学中应用的学科技术较多，学科交叉明显，但在医疗领域应用还不广，仅在少量疾病领域有应用。欧盟的机构也对该领域进行了布局，虽然资助项目总量不多，但单个项目资助金额较高（超180万美元）。欧洲其他国家及加拿大、日本在该领域也有布局。

图1 药物合成生物学研究项目资助方Fig.1 Funders of research projects in pharmaceutical synthetic biology

2.2 学科交叉特征

最早的成果论文发表于1988 年，直至1999 年，每年相关论文量不足10 篇。2001 年至2022 年，药物合成生物学领域项目成果论文量呈波动上升又小幅回落的趋势，2000 年至2005 年的成果论文较少，2006 年至2010 年有所增加。2011 年至2020 年，成果论文量快速增长（见图2），在2020年达峰值（1 342篇）。从篇均学科量来看，2000 年至2005 年涉及学科量在1.5 个上下波动，2006 年达峰值（1.9 个），在2013 年回归至1.5 个后基本保持平稳。反映出药物合成生物学领域研究方向及学科划分经历了小幅波动、急剧扩张和趋于成熟稳定3个阶段。

图2 药物合成生物学研究项目成果论文量及对应学科量Fig.2 Quantity of relevant papers of project outcome and corresponding disciplines in pharmaceutical synthetic biology

2000 年至2022 年，药物合成生物学涉及学科的丰富度在前10年呈上升趋势，在2011年达20个后呈波动态势，在2021 年曾一度达到22 个学科，体现出药物合成生物学涉及学科较丰富。但同时可以看到，随着丰富度的上升，该领域在2000 年至2011 年涉及学科间的均匀度持续下降，且在2011年后保持稳定，说明其涉及学科虽然较多，但部分学科仅少量涉及，大量研究仍集中于少数几个学科。此外，该领域的专业化指数在2003年达峰值（0.34）后稳定在0.23左右，值较高，说明药物合成生物学学科分布较集中且稳定。详见图3。

图3 药物合成生物学学科交叉特征与趋势Fig.3 Interdisciplinary characteristics and change trends of researches in pharmaceutical synthetic biology

2.3 核心及重点学科

纳入论文被分为22 个大类和254 个小类，每个期刊可被划分在1个或多个学科大类及小类中。

从学科大类的角度看（见图4），生物学与生物化学是药物合成生物学研究中的核心学科，占主导地位，还有大量该领域的成果论文发表在交叉学科期刊上，也体现出该领域明显的跨学科属性。此外，化学也是该领域研究的重要组成部分，与传统药物研究领域存在一定相似性和共通性。药物合成生物学部分成果论文发表在临床医学相关期刊上，体现出其应用领域及应用进展，侧面反映出该领域技术已逐渐向临床应用转化，但转化进程较慢。物理学、材料科学、动植物科学、工程学、计算机科学等学科也有一定涉及，反映出药物合成生物学的研究所跨学科领域较多。

美国、英国和中国项目成果论文分别有4 945 篇、2 962 篇、1 732 篇，学科分布见图5。生物学与生物化学在3个国家的研究中均为最核心学科，但美国和中国该学科的占比均高于英国，而英国跨学科占比则远高于前两者。在其他学科中，中国的药物合成生物学研究更偏重于化学领域，美国在临床医学和材料科学方面有明显优势，英国的优势则体现在物理学方面。

图5 典型国家药物合成生物学涉及学科（大类）论文分布（篇）Fig.5 Distribution of papers related to disciplines of pharmaceutical synthetic biology in typical countries

学科小类论文分布情况见表1，生物化学与分子生物学是药物合成生物学最主要的核心学科。生物学、生物化学领域中的生物技术与应用微生物学、微生物学、细胞生物学等，化学领域中的跨学科化学、有机化学、物理化学和药物化学等也是主要的学科小类。而生物化学研究方法、药理学与药剂学等学科本就具有跨学科属性，融合了生物学、化学、临床医学等学科特性。此外，材料科学中的聚合物科学、纳米科学与纳米技术，临床医学中的基因与遗传学、肿瘤学、免疫学，工程科学中的生物化学工程、化学工程等也是药物合成生物学研究中起到主导作用的学科小类。

3 讨论

合成生物学作为一项具有重要学术和经济价值的颠覆性科学，其在药物领域的应用受到以美国、英国和中国为代表的生物医学强国关注，从国家层面给予大量项目支持，支持的方向主要针对理论基础和技术发展，临床应用转化较少。药物合成生物学领域研究所涉及学科较多，在生物学与生物化学、化学、临床医学、材料科学、动植物科学、工程学、计算机科学等学科大类均有涉及，但在所涉及学科间分布不均，学科大类仍主要集中在生物学和化学；少量涉及临床医学、物理学和材料科学，在其他学科方向上的研究更是零星分布，且各国在药物合成生物学领域重点研究方向有差异。该领域的具体学科方向包括生物化学、分子生物学、微生物学、有机化学、细胞生物学、物理化学等，在临床方面的应用体现在药理学与药学、基因与遗传学、肿瘤学、免疫学等学科方面。

近20 年来，我国逐渐重视对合成生物学领域的规划布局。2010 年，科技部发布的《国家重点基础研究发展计划、国家重大科学研究计划2010 年重要支持方向》中强调，在蛋白质研究创新方面要特别关注合成生物学的新技术和新方法，《国家重大科技基础设施建设中长期规划（2012 - 2030 年）》《“十三五”国家科技创新规划》《国务院关于全面加强基础科学研究的若干意见》等国家级科技政策规划文件中均强调，要提前规划合成生物学的发展，对其主要定位是基础前沿技术、共性生物技术、可促进产业发展的颠覆性技术，在具体领域应用中首先提到的是农业制造。除支持国家自然科学基金面向基础科学问题的研究外，我国“十三五”时期还设立了合成生物学重点研发计划，并在“十四五”时期延续了该计划，旨在以物质转化、生态环境保护、医疗水平提高、农业增产等重大需求为导向，突破不同场景下的重大科学问题。截至2022年，该专项已资助项目超过100 个，在药物领域的研究方向主要是疫苗的研发和肿瘤免疫微环境的构建。

我国在药物合成生物学领域的布局和研究积累居全球前列，但与美国、英国等典型科技强国仍有一定差距。我国在化学学科的研究方面具有较强优势，但在临床医学、材料科学等学科方面仍需加强。应紧密结合药物合成生物学学科交叉特性进行合理布局，一方面加强生物学、生物化学、微生物学、细胞生物学、物理学等基础性研究，另一方面强化材料科学、工程科学、计算机科学等共性技术研究，同时推动前沿理论和技术向免疫、肿瘤、药物研发等临床相关方面转化，加快实现合成生物学对药物和医疗产业的颠覆性技术驱动。

本研究中以药物合成生物学基金项目为切入点，通过项目成果论文与JCR 期刊学科分类的映射测度该领域的学科交叉情况，可作为直接检索领域论文进行分析的补充与拓展。但以期刊作为学科识别途径仍有局限性，其类别划分也会有阶段性调整，会使统计产生偏差。为保证各国项目检索标准一致，本研究使用Dimensions 全球项目数据库，但该数据库在不同国家项目资源和信息获取方面存在差异，对中国、日本、德国等非英语国家的项目可能存在遗漏，未来在基于项目的研究方面可探索多源数据融合途径，以增强研究的全面性。