临床药师参与1 例卡培他滨致晚期乳腺癌患者手足综合征治疗实践*

王威威，张羽瑶，王家玉，陈 琳△

（1.重庆市妇幼保健院·重庆医科大学附属妇女儿童医院，重庆 400010； 2.重庆北部宽仁医院，重庆 401121）

卡培他滨代谢产物在肿瘤组织的分布浓度远高于正常组织［1］，相较于其他氟尿嘧啶类药物耐受性良好，目前已广泛用于乳腺癌、结直肠癌和胃癌的治疗［2］。手足综合征（HFS）是卡培他滨常见的药品不良反应（ADR）（口服后发生率超过50%）［3］，主要表现为手足色素沉着、红斑，肿胀，严重者可伴有脱屑、水疱、溃烂、疼痛等，常导致药品停用或减量，影响化学药物治疗（简称化疗）效果并降低患者生活质量，是卡培他滨的剂量限制性毒性反应［4］。在此，结合临床药师参与的1例晚期乳腺癌患者使用卡培他滨后出现HFS 的治疗实践，探讨卡培他滨导致HFS 的机制、治疗策略及药学监护要点，以期为该ADR的临床管理提供参考。现报道如下。

1 临床资料

患者，女，59 岁，身高155 cm，体质量58 kg，体表面积1.54 m2。因“右乳浸润性癌术后复发转移2 周期化疗后20 天”于2022 年3 月15 日入院。2020 年7 月，患者因“右乳包块”于外院就诊，病理穿刺提示右乳浸润性癌，同年8月于全身麻醉下行“右乳全切术+右侧腋窝淋巴结清扫术+ 皮瓣修复术”，术后病理回示：下切缘及皮下组织可见癌栓，脉管侵犯（+），神经侵犯（+），淋巴结转移（4/12）；免疫组化提示：ER（+，20%），PR（-），Her2（-），Ki（+ ，40%），AR（-），SOX - 10（-）、CK5/ 6（+），P63（-），GATA3（+），术后予ECT 方案（表柔比星、环磷酰胺、紫杉醇）方案，具体为环磷酰胺900 mg、静脉滴注（ivgtt）、d1+表柔比星150 mg、ivgtt、d1，每3 周1 次（q3 w），共4 周期，序贯多西他赛120 mg、ivgtt、d1，q3 w，共4 周期，2021 年3 月结束辅助治疗，其后口服依西美坦片25 mg，每日1次（qd）行内分泌治疗。2022年1月，患者复查提示，肿瘤复发伴肺转移，遂就诊于我院，更换为TX 方案（紫杉醇、卡培他滨）行二线治疗，具体方案为白蛋白紫杉醇300 mg、ivgtt、d1+卡培他滨1 500 mg、口服、每日2 次（bid）、d1-d14，q3 w，化疗期间使用西咪替丁、昂丹司琼止吐，多烯磷脂酰胆碱保肝、曲马多止痛。完成2 周期上述方案治疗后患者疗效评估为病情稳定（SD）。第2周期化疗用药后约7 d，患者双手手指、双足脚趾开始出现肿胀、麻木感，伴轻微刺痛，未予特殊处理。患者本次为行第3周期化疗入院。患者确诊糖尿病2+年，平素口服二甲双胍缓释片控制血糖（效果尚可），否认高血压、冠状动脉粥样硬化性心脏病（简称冠心病）等病史，否认药物、食物过敏史，否认肿瘤家族史。

入院体格检查示，体温36.3 ℃，脉搏73次/分，呼吸频率21次/分，血压115/73 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），美国东部肿瘤合作组织（ECOG）体力状况（PS）评分为1 分，疼痛数字评分法（NRS）评分为2分，全身皮肤黏膜无黄染、皮疹，右乳缺如，右胸壁可见一约15 cm 长手术疤痕，愈合良好，双下肺叩诊呈清音，听诊呼吸音稍低，可闻及少量湿罗音，双手指端和双足趾端红肿、麻木，双手指甲伴色素沉着（图1 A），双脚大拇趾趾甲脱落，其余趾甲增厚变形，双足足底皮肤干燥，伴脱皮，脚趾趾缝处开裂（图1 B），伴疼痛，影响走路。

A.双手指端肿胀，指甲色素沉着 B.双足足底皮肤干燥、脱皮图1 患者手部和足部皮损情况A.Swollen fingertips and pigmented nails B.Dry pelma with desquamationFig.1 Skin lesions on the patient's hands and feet

实验室检查：入院当天血、尿、粪便常规及生化指标均正常。

入院诊断：右乳浸润性癌术后化疗后伴肺转移2周期化疗后；2型糖尿病。

2 治疗经过

患者入院后予甲钴胺片和维生素B6片营养神经治疗，地奥司明片改善循环，效果不佳。入院第3 天，请皮肤科会诊，考虑为化疗药物所致皮炎，予枸地氯雷他定片、地奈德乳膏对症治疗，2 d 后患者症状未见好转。入院第5 天，请临床药师会诊，考虑为卡培他滨所致HFS，根据美国国立癌症中心常规不良事件评价标准（NCICTCAE）5.0版评估为3级，诺氏不良反应评估量表评分为7 分（即卡培他滨的使用与HFS“很可能相关”，详细得分情况见表1），建议该化疗周期暂停使用卡培他滨片，并口服塞来昔布胶囊（每次200 mg，bid），外用尿素软膏（适量涂于患处，每天3 次），医师采纳临床药师意见。患者入院时脚趾趾缝处已有开裂，加之本身有糖尿病，皮肤开裂处感染风险增大，应加强日常监护。因此，临床药师特别提醒医师和护士，应密切监测血糖，对皮肤开裂处予以清洁消毒。在住院期间，临床药师还对患者进行了如下用药及生活教育。1）因长期使用塞来昔布可导致心血管不良事件及消化道出血的发生，提醒患者在使用塞来昔布期间应密切监护是否出现胸闷、心慌、心悸、腹痛、黑便等情况；2）提示患者日常生活中避免剧烈运动、触碰尖锐物体等，做好手足部皮肤保湿，避免使用刺激性清洁用品。注意穿柔软、棉质袜子，穿宽松透气的鞋子等；3）糖尿病能导致末梢神经改变、下肢动脉供血不足，患者可出现足部麻木、疼痛、皮肤溃烂等，使HFS 加重，故告知患者应严格控制血糖，并做好监测、记录，规律服用降糖药物，合理饮食与作息，适当锻炼。患者接受药师意见并执行。2022年3月22日，患者完成第3 周期化疗，临床药师进行药学监护，患者未诉特殊不适，相关实验室检查指标未见明显异常，予以出院。嘱其出院后续用塞来昔布胶囊、尿素软膏（用量用法不变），并做好日常自我监护。

2022 年4 月17 日，患者再次入院，临床药师随访，患者诉手指和脚趾肿胀、麻木感明显好转，趾缝开裂处逐渐愈合，疼痛明显减轻，HFS的ADR等级降至1级，临床药师建议可恢复卡培他滨治疗，并将给药剂量调整为约原剂量的75%，医师采纳药师意见。2022年4月20日，患者予TX方案行第4周期化疗，具体方案为白蛋白紫杉醇300 mg、ivgtt、d1+ 卡培他滨1 000 mg、口服、d1- d14，q3 w，化疗期间患者未诉特殊不适，予出院。1周后，临床药师电话随访，患者未诉HFS加重，顺利完成该周期抗肿瘤治疗。

3 讨论

3.1 HFS 出现原因分析

3.1.1 自身/疾病相关因素

患者近期无手、足外伤史；目前尚无文献报道乳腺癌可引起HFS；患者2 型糖尿病病史2+年，可引发糖尿病周围神经病变（DPN），DPN 通常始于双侧脚趾，逐渐蔓延至双脚和双下肢，随后可累及双上肢，典型表现为四肢麻木、刺痛和感觉异常，呈袜套和手套样分布，体格检查可见足部皮肤暗沉，皮温降低等［5］。回顾该病例，患者的主要症状为手指和脚趾肿胀、麻木，无手套和袜套样分布，未累及四肢，足底皮肤色素沉着、皮温升高，双脚大拇趾趾甲脱落，趾甲增厚变形等，与DPN 的典型症状不完全相符。因此，可暂时排除上述原因导致出现HFS的可能性。

3.1.2 药物相关因素

患者近期使用过的药物包括白蛋白紫杉醇、卡培他滨、曲马多、多烯磷脂酰胆碱、昂丹司琼和西咪替丁，查阅药品说明书和相关文献资料［6-7］，除卡培他滨外其余药物的皮肤ADR 主要为皮疹（如荨麻疹），未见HFS的相关报道，故基本排除为上述药物导致的HFS。

卡培他滨是导致HFS 的常见药物之一［8］，常在用药2～3周后出现，早期主要表现为手足部感觉迟钝、麻木，随后可出现明显的红斑区域，伴水肿、疼痛、干燥、脱皮等，严重者可出现皮肤溃烂［4］。该患者HFS 的出现时机和表现与文献报道相符，具有卡培他滨所致HFS的典型特征，且经诺氏不良反应评估量表评估结果获得证实。

患者在完成第2周期TX 方案化疗后出现相应症状且呈进行性加重，因白蛋白紫杉醇常见的ADR 之一为化疗所致周围神经病变（CIPN），CIPN 以感觉神经异常多见，通常表现为手部和足部感觉异常，如麻木、刺痛、触觉改变等［9］，而卡培他滨所致HFS 也可导致手部和足部感觉迟钝和麻木等，故并不能判断患者肢端感觉异常是由白蛋白紫杉醇还是卡培他滨导致的，也不能排除白蛋白紫杉醇所致CIPN 和卡培他滨所致HFS 的叠加效应。

3.2 HFS 的治疗

根据NCI-CTCAE 5.0版，HFS的ADR等级可分为3 级，1 级为无痛性轻微皮肤改变或皮炎，如红斑、水肿或过度角化；2 级为痛性皮肤改变，如皮肤剥落、水泡、出血等，影响工具性日常生活；3 级为重度皮肤改变伴疼痛，如水肿、皲裂、过度角化等，可影响生理性日常生活活动。结合该患者此次入院时表现及NRS 评分（2分，影响走路），评估为3级。

对于卡培他滨所致HFS 最有效的治疗措施是根据HFS 的严重程度分级和出现次数暂停给药或调整给药剂量，症状可在1～2 周后缓解［10］。回顾该病例，患者此次为第1次出现3级HFS，应暂停使用卡培他滨，待恢复至1级及以下方可恢复用药。

尽管卡培他滨导致HFS 的机制尚未完全阐明，但大量研究表明环氧合酶（COX）介导的炎性反应与卡培他滨所致HFS 密切相关，该观点认为HFS 是由卡培他滨或其代谢物直接或间接地触发手掌或足底过度表达COX-2而引起的炎性反应［11］，显微镜下观察可见HFS组织白细胞浸润、血管扩张和水肿［12］，基于该理论，COX-2 抑制剂塞来昔布被用于预防和治疗HFS。一项前瞻性Ⅲ期随机对照研究（RCT）探索了塞来昔布治疗卡培他滨所致HFS 的疗效，与对照组相比，塞来昔布组中1 级和2 级HFS 的发生率均显著降低（57.4%比74.6%，P= 0.034；14.7%比29.6%，P= 0.035）［13］。一项纳入了10 项临床研究的Meta 分析结果显示，口服塞来昔布（每次200～400 mg，每日2 次，持续12～18 周）可显著降低中至重度HFS 的风险［OR= 0.39，95%CI（0.20，0.73），P=0.003］［14］。此外，已有多个临床研究结果表明，与安慰剂组相比，每日使用2 次尿素软膏不仅能有效预防HFS 发生，还可提升患者的生活质量［15-16］。基于上述研究结果，2020 年欧洲肿瘤内科学会《抗肿瘤药物皮肤毒性管理指南》推荐口服塞来昔布和外用尿素预防和治疗卡培他滨所致HFS［17］。

因HFS 引起的掌跖胀痛与维生素B6缺乏导致的肢端疼痛在临床表现上有相似之处，故维生素B6曾被长期经验性用于预防和治疗HFS［18］，但近年来多个RCT研究表明，与安慰剂组相比，预防性使用维生素B6并不能降低卡培他滨相关HFS 的发生率及严重程度［19-20］。Meta 分析结果也证实，现有证据不足以支持维生素B6能预防卡培他滨导致的HFS［21-22］，故不推荐使用维生素B6防治HFS。

3.3 临床药师的作用

由于卡培他滨口服剂型的特点，绝大多数患者多数时候在院外服药，不利于及早发现和管理HFS，HFS虽不会危及患者生命，但常导致减量或停药，影响治疗效果，降低患者的用药依从性和生活质量，因此防治卡培他滨所致HFS 具有重要意义。本病例中，临床药师根据药学专业知识，分析患者出现HFS 的原因并提出应对措施，避免患者皮损进一步加重，在治疗期间对患者开展用药教育和生活指导，体现了临床药师在实践中与医师密切配合，为患者提供个体化不良反应管理的重要性。