基于FAERS 数据库的司来帕格药品不良事件信号挖掘与分析*

何晓东，刘慧敏，柯昌虎，李 华，李志浩

（湖北医药学院附属国药东风总医院，湖北 十堰 442008）

肺动脉高压（PH）由于发病机制复杂，致病途径多样，治疗效果欠佳，预后差。近年来，随着靶向药物的应用，PH的治疗取得了长足的进展，大幅提高了患者的生存质量［1-2］。司来帕格为高选择性长效非前列腺素类前列环素受体激动剂，可改善损伤的肺动脉内皮依赖性舒张，并可能抑制肺平滑肌细胞的增殖与肺血管壁的增厚。与已上市治疗PH 的前列环素类药物相比，司来帕格是首个口服制剂，使用方便，避免了静脉给药的注射部位反应及吸入剂型的咽喉刺激反应和咳嗽，提高了患者的治疗依从性［3］。2015 年12 月22 日，司来帕格获批于美国上市；2018 年12 月7 日，作为临床急需品种通过优先审评程序进入中国市场，获批用于治疗PH 以延缓疾病进展及降低住院风险［4］。随着司来帕格在国内外的广泛使用，其药品不良事件（ADE）报告也逐渐增多，但基于真实世界的不良反应（ADR）数据分析尚未见报道。本研究中拟通过美国食品和药物管理局药品不良事件报告系统（FAERS）数据库，利用数据挖掘技术分析真实世界的司来帕格ADE 信号，为临床安全用药提供参考。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 数据来源

数据来源于FAERS 数据库，结合司来帕格上市时间，下载2015 年第4 季度至2022 年第4 季度的美国信息互换标准代码（ASCII）数据包，每个数据包均包含DEMO（人口学信息）、DRUG（药品）、INDI（适应证）、REAC（不良事件）、OUTC（结局）、THER（治疗过程）、RPSR（来源）等7个数据表。

1.2 数据提取与处理

将下载的29 个季度数据包导入MySQL 8.0 数据库，通过关键字段primary id 在7 个数据表之间建立映射关系。使用SQL 命令删除所有重复病例和报告，通过数据库管理工具Navicat在DRUG 数据表中drugname和prod_ai字段分别以通用名（SELEXIPAG）和商品名（UPTRAVI）为关键词，并设置role_cod 字段为“PS”，筛选出所有以司来帕格为首要怀疑药物（PS）的相关ADE 报告。由于FAERS 数据库中的各术语均按《监管活动医学词典》（MedDRA）编码，故本研究中亦采用MedDRA 25.1 中的首选系统器官分类（SOC）和首选术语（PT）对检索出的ADE信号进行归类分析。

1.3 ADE 信号挖掘

采用比值失衡法中的报告比值比（ROR）法和比例报告比值（PRR）法分别计算ROR值和PRR值，筛选药物潜在ADE 信号［5-7］。由于两种方法的灵敏度较高（易出现假阳性信号），故将结果重合者视为有效ADE 信号。两种方法的计算公式及阈值见表1和表2。

表1 比例失衡法四格表Tab.1 Fourfold table of disproportionality

表2 ROR法和PRR法计算公式及阈值Tab.2 Formula and threshold value of ROR and PRR

2 结果

2.1 ADE 报告基本情况

经数据清洗，FAERS 共收到28 644 757 份ADE 报告，其中以司来帕格为PS的ADE 报告9 391份，涉及PT 60 506 个，其中严重ADE 报告共7 251 份（例）。ADE 报告基本情况见表3，其中仅列出报告数量排名前3 的报告国家。患者年龄主要分布在19～64岁，中位年龄63岁。ADE 报告者职业主要为医师和其他医务人员。报告国家中，中国仅上报8例。

表3 司来帕格相关ADE报告基本信息（n=9 391）Tab.3 Basic information of the selexipag - associated ADE reports（n=9 391）

2.2 ADE 信号检测结果

ROR 法和PRR 法计算结果高度重合，共得到ADE信号373个。经过多重筛选，排除产品本身问题、用药错误、各类操作、与原发疾病相关等干扰因素所致ADE 信号217 个，最终获得156 个有效信号，涉及20 个SOC，28 781 个PT 信号。按各SOC 累计报告数排序，排名前5 的分别为胃肠系统疾病，各类神经系统疾病，各种肌肉骨骼及结缔组织疾病，呼吸系统、胸及纵隔疾病，血管与淋巴管类疾病，其中胃肠系统疾病主要为腹泻、恶心、呕吐等。有94 个PT 信号在国内已上市的药品说明书中未被提及，主要集中于胃肠系统疾病（如胃食管反流、便血、胃肠动力障碍等）、呼吸系统、胸及纵隔疾病（如鼻衄、流涕等）和各类检查指标异常（如脑利尿钠肽升高、血肌酐升高等）。ADE 信号累及系统/ 器官见表4，各SOC 下报告数排前3 的PT 信号分析结果见表5（a表示在我国药品说明书中未提及的ADE，表6同）。

表4 司来帕格ADE信号累及系统/器官Tab.4 Systems/organs involved in selexipag-associated ADE signals

表6 FAERS中发生频次和信号强度排名前20的司来帕格ADE的PTTab.6 PT of top 20 selexipag - associated ADE with high frequency and signal strength in FAERS

2.3 PT 信号分析

对司来帕格PT 信号发生频次进行分析，排名前20的PT 信号主要集中在胃肠系统疾病、各类神经系统疾病和各种肌肉骨骼及结缔组织疾病，排名前5 的PT 信号分别是头痛、腹泻、恶心、死亡和颌骨疼痛。有5 种PT信号在药品说明书中未被提及。

以ROR 法对司来帕格PT 信号强度进行分析，信号强度排名前20 的PT 信号主要集中在胃肠系统疾病、各类检查异常和各种肌肉骨骼及结缔组织疾病，有14 种PT 信号在国内药品说明书中未被提及。PT 信号强度排名前5 的分别是颌骨疼痛、心搏出量升高、脑利尿钠肽升高、十二指肠肿瘤和偏肺病毒感染，除颌骨疼痛和心搏出量升高外，其余3 种PT 信号在我国司来帕格药品说明书中均未被提及。详见表6。

3 讨论

3.1 ADE 特点分析

本研究结果显示，在司来帕格ADE 报告中，女性患者远多于男性患者，与PH 流行病学数据大致相符［8］，提示女性患者更应关注用药风险。虽然PH 的平均发病年龄为36 岁，但司来帕格ADE 报告中年龄在41～60 岁的患者仅占31.27%，61 岁及以上患者占54.80%，该结果提示老年人使用司来帕格的ADE 发生率较青壮年高，应重点关注老年人的用药安全。在ADE 上报国家中，上报例数最多的是美国，这与该药首先在美国上市有关。中国仅上报了8 例，鉴于司来帕格在国内上市不久，用药数据缺乏，提示对我国人群用药安全性分析时应充分评估风险。

3.2 常见ADE 信号分析

有研究显示，司来帕格常见ADR 为头痛、腹泻和恶心，其他ADR 包括下颌痛、呕吐、肌肉骨骼疼痛、面部潮红、甲状腺功能亢进等［9-11］。本研究中共挖掘出156个司来帕格有效ADE 信号，发生频率高的ADE 有头痛、腹泻、恶心、颌骨疼痛、关节痛等。ADE 主要集中在胃肠道系统、神经系统和肌肉骨骼系统，与司来帕格药品说明书及以往文献报道基本一致，说明本研究结果较可靠。司来帕格常见ADR 主要与其药理作用有关，其在体内选择性地与前列环素受体结合，产生扩血管、抗血管平滑肌细胞增殖和抗血管纤维化作用，与贝前列素钠等其他前列环素类药物一样，司来帕格也能产生一系列特有的ADR，如头痛、腹泻、恶心、颌骨疼痛、关节痛等［12］。文献报道显示，司来帕格上述典型ADR 多可预见，且具有剂量依赖性，一般多出现于药物剂量调整期间，治疗一段时间后患者多可耐受，维持阶段ADR 发生率显著降低［13］。这些ADR 严重程度大部分为轻度至中度，因此，在使用司来帕格时，患者一旦出现上述ADR，应逐渐减少司来帕格用量并采取对症处理措施，而不是立即中断治疗。与食物同时服用可减轻司来帕格相关ADR［14］。

3.3 严重ADE 信号分析

本研究中共检索到7 251 例严重ADE 报告，其中以住院（或延长住院时间）和死亡为主。在严重ADE 报告中，患者中位年龄为64岁，65岁以上患者有2 819例，以女性患者居多（5 074例）。司来帕格获批用于治疗PH，以延缓疾病进展及降低因PH 而住院的风险。1981 年美国国立卫生研究院数据显示，特发性PH 的平均发病年龄为36岁，以女性为主［15］。在缺乏靶向药物的传统治疗手段里，特发性PH中位生存期仅2.8年，1，3，5年生存率分别为68%，48%，34%［16］。在靶向药物广泛应用后，特发性PH 1，3，5 年生存率分别提高至85%，68%，57%，长期生存率显著提高［17］。基于随机对照试验的Meta 分析结果显示，司来帕格显著降低PH 患者恶化/死亡风险，提高心功能分级，降低肺动脉压力［18］。因此，本研究中挖掘出的住院、死亡等严重ADE考虑可能与患者原发疾病进展相关，是否与司来帕格用药相关还需高质量临床研究进一步验证，司来帕格作为长效的口服前列环素受体激动剂，仍是PH治疗的重要选择之一。

3.4 国内药品说明书中未提及ADE 信号分析

药品上市前由于研究的局限性（如样本量较小，用药时间段等），一些迟发或罕见的ADR 往往难以发现，通过对FAERS 数据库挖掘，可弥补药物临床安全性的不足。本研究中共检测出94 个国内药品说明书中未收录的PT 信号，部分ADE（如呼吸困难、充血性心力衰竭等ADR）未被收录，可能是因为这些ADE 与部分HP 患者的呼吸困难症状出现了重叠，表明司来帕格有可能加重HP 患者的呼吸困难、心力衰竭等，所以这些ADE依然不能被排除，仍值得临床注意。此外，本研究中还挖掘出肺炎、失眠、乏力等发生频率较高且药品说明书未记载的ADE 信号。PH 的临床症状主要表现为进行性右心功能不全的相关症状，常为劳累后诱发，表现为疲劳、呼吸困难、胸闷、胸痛和晕厥，部分患者还可表现为干咳和运动诱发的恶心、呕吐，晚期患者静息状态下可有症状发作［19］，本次挖掘出的肺炎、失眠、乏力等ADE信号可能与PH患者进行性右心功能不全相关。

3.5 本研究的局限性

本研究仍存在一定的局限性，首先，研究数据来源于FAERS 数据库，数据完整性差，存在部分数据漏报现象。其次，由于无法获得使用司来帕格未发生ADE 的患者数量，因此无法计算药物整体ADE 发生率。最后，ROR 法和PRR 法作为计算工具，只能说明药物与ADE之间的联系强度，无法直接表明两者之间的因果关系，具体情况还要结合既往文献和临床使用加以佐证。

3.6 小结

综上所述，本研究中基于FAERS 数据库，在真实世界中全面深入地分析了司来帕格上市以来的ADE 发生情况，为国内药品说明书的完善提供了新的补充，也给临床安全用药提供了客观依据。司来帕格在临床使用过程中还需进一步加强药学监护，定期监测，保障患者用药安全。同时应用多种研究方法互补，进一步明确相关ADE 与目标药品之间的因果关系，进一步评估分析目标药品新的ADR。