预防性抗病毒在肺结核合并慢性乙型肝炎病毒携带者中的应用价值

作者简介：陈维华，男，硕士，副主任医师。

【摘要】 目的 探讨采用恩替卡韦预防性抗病毒结合2HREZ/4HR标准化疗方案治疗在肺结核（pulmonary tuberculosis，PTB）合并慢性乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）携带者中的应用价值。方法 选取湖北省宜昌市夷陵医院2016年3月—2021年1月收治的80例PTB合并慢性HBV携带患者，采取掷硬币法分为对照组和暴露组，各40例。对照组采用 2HREZ/4HR标准化疗方案治疗，暴露组在对照组基础上采用恩替卡韦预防性抗病毒治疗，比较

2组患者的治疗效果。结果 暴露组治疗总有效率为95.00%，高于对照组的72.50%，差异有统计学意义（P＜0.05）。治疗后，暴露组药物性肝损伤发生率低于对照组，且发生药物性肝损伤的患者中暴露组天门冬氨酸转氨酶（aspartate aminotransferase，AST）、丙氨酸转氨酶（alanine a minotransferase，ALT）、总胆红素（total bilirubin，TBIL）、总胆汁酸（total bile acids，TBA）水平均低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。治疗2个月后，暴露组血清乙肝病毒的脫氧核糖核酸（HBV-deoxyribonucleic acid，HBV-DNA）水平较对照组低，差异有统计学意义（P＜0.05）。暴露组肺结核复治率7.50%低于对照组的25.00%，病死率0%低于对照组的10.00%，不良反应发生率5.00%低于对照组的25.00%，差异均有统计学意义（P＜0.05）。结论 PTB合并慢性HBV携带患者采用恩替卡韦预防性抗病毒结合2HREZ/4HR标准化疗方案治疗，效果确切，可显著减轻肝损伤，降低肺结核中断治疗的发生率，肺结核复治率较低，有较高的安全性。

【关键词】 恩替卡韦；2HREZ/4HR标准化疗方案；肺结核；乙型肝炎病毒

Application value of preventive antiviral therapy in patients with pulmonary tuberculosis complicated with Chronic HBV carriers

Chen Weihua.The Yiling Hospital of Yichang City，Yichang，Hubei 443000

【Abstract】 Objective To explore the application value of entecavir prophylactic antiviral combined with 2HREZ/4HR standard chemotherapy in patients with pulmonary tuberculosis（PTB）complicated with hepatitis B virus（HBV）. Methods From March 2018 to January 2021，80 cases of PTB patients with HBV carriers were selected and divided into control group and observation group by coin tossing method，40 cases in each group.The control group was treated with 2HREZ/4HR regimen，while the exposure group was treated with entecavir prophylactic antiviral therapy. Results The effective rate of the observation group was 95.00%， higher than 72.50% of the control group，the difference was significant（P＜0.05）.After treatment，the drug-induced liver damage in the exposure group was significantly lower than that in the control group （P＜0.05），and the indexes of AST，ALT，TBIL and TBA in the exposure group were significantly lower than those in the control group（P＜0.05）.At the end of 2 months，the level of hepatitis B virus DNA （HBV-DNA） in the exposed group decreased significantly，and the negative conversion rate of HBV-DNA was significantly higher than that in the control group（P＜0.05）.The recurrence rate of the observation group was 7.50%，lower than 25.00% of the control group，the mortality rate was 0%，lower than 10.00% of the control group， the incidence of adverse reactions was 5.00%，lower than 25.00% of the control group，the difference was significant（P＜0.05）. Conclusion Patients with PTB complicated with HBV carriers are treated with enteka prophylactic antiviral combined with 2HREZ/4HR standard chemotherapy，which has definite effect，can significantly reduce liver damage and reduce the proportion of interrupted treatment of tuberculosis.The retreatment rate of tuberculosis is low and has high safety.

【Key Ｗords】Entecavir；2HREZ/4HR；Pulmonary tuberculosi；Hepatitis B virus

中图分类号：R453.9      文献标识码：A        文章编号：1672-1721（2023）31-0014-04

DOI：10.19435/j.1672-1721.2023.31.005

肺结核病仍然是威胁人类健康的重大传染病之一，中国是全球22个肺结核病高负担国家之一，肺结核病已成为广受关注的重大公共卫生问题和社会问题[1]。乙型肝炎病毒（HBV）在我国亦具有较高的感染率，据估计，目前我国一般人群乙肝表面抗原（HBsAg）流行率为5%～6%，慢性HBV感染者约

7 000万例。乙型肝炎病毒感染和结核分枝杆菌感染均具有持续、缓慢、易复发、不易清除等特点，合并感染乙型肝炎病毒和结核分枝杆菌后患者病理、生理状况复杂，药物选择有局限性，预后差，易造成患者对抗结核及抗病毒药物的耐受性下降[2]。抗結核药物的使用大大降低了肺结核的传染性及病死率，但可引起诸多不良反应，如肝功能损伤、周围神经炎、胃肠道反应、皮肤反应等，显著降低了治疗效果[3]，而药物性肝损伤是最常见也是最严重的不良反应[4]。因此，在治疗PTB合并慢性HBV携带患者的同时，减少肝功能损伤尤为重要[5]。本研究选取40例PTB合并HBV携带患者，采用恩替卡韦预防性抗病毒结合2HREZ/4HR标准化疗方案治疗。结果显示，预防性抗病毒治疗能防止乙型肝炎的再激活，可有效减轻肝损伤，对肝脏具有较好的保护作用，报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 以湖北省宜昌市夷陵医院2016年3月—2021年1月收治的80例初治PTB合并HBV-DNA阳性携带者为研究对象，采用掷硬币法分为对照组和暴露组，各40例。对照组男性26例，女性14例；年龄38～70岁，平均年龄（48.84±6.47）岁；继发性PTB 36例，血行播散型PTB 4例。暴露组男性28例，女性

12例；年龄40～72岁，平均年龄（47.01±6.79）岁；继发性PTB 37例，血行播散型PTB 3例。2组患者的年龄、性别等一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。本研究已获该院医学伦理委员会批准

纳入标准：（1）所有患者及其家属知晓此次研究内容；（2）依从性较好并自愿参与该研究；（3）符合《肺结核诊断和治疗指南》[6]中的PTB诊断标准，符合《慢性乙型肝炎防治指南》[7]中的慢性乙肝病毒携带标准，肝功能ALT、AST水平正常，HBV-DNA及HBsAg处于较高水平；（4）初治PTB患者合并携带慢性HBV；

（5）治疗前肝功能、腹部超声检查正常。

排除标准：（1）严重肾功能不全者；（2）精神异常者；（3）近3个月服用过导致肝损伤的药物者；（4）肺结核症状严重者；（5）肝病失代偿期者；（6）合并人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染或其他肝炎病毒感染者；（7）合并其他如甲状腺功能异常、自身免疫性疾病、脂肪肝、代谢性肝病等可能导致肝功能异常的疾病者；（8）有饮酒史者。

1.２ 方法 对照组采用2HREZ/4HR标准化疗方案治疗，口服乙胺吡嗪利福异烟肼片（沈阳红旗制药有限公司，国药准字 H20051903，每片含利福平0.15 g、异烟肼0.075 g、吡嗪酰胺0.4 g、盐酸乙胺丁醇0.275 g），体质量为30～37 kg的患者2片/d，体质量为38～54 kg的患者3片/d，体质量为55～70 kg的患者4片/d，体质量为75 kg以上的患者5片/d，饭前1 h顿服，强化期连续服用2个月；巩固期口服异福片（沈阳红旗制药有限公司，国药准字 H20103325，每片含利福平0.3 g、异烟肼0.15g），2片/次，1次/d，连续服用4个月。暴露组在对照组基础上患者知情同意后采用恩替卡韦片（苏州东瑞制药有限公司，国药准字 H20100129，

0.5 mg/片）给予预防性抗病毒治疗，空腹服用，0.5 mg/次，

1次/d。2组患者均连续治疗6个月，观察治疗效果。治疗期间关注患者肝功能变化情况，轻度肝功能异常患者给予护肝干预的同时调整抗结核治疗方案；若患者肝功能出现中重度损伤时，停止抗结核治疗，同时给予保肝对症治疗，待肝功能完全恢复后再继续进行抗结核治疗。

1.3 观察指标  （1）治疗效果。显效为肝功能正常或轻度损伤，可完成后续治疗；有效为肝功能中度损伤，中断治疗不超过1个月，采用护肝降酶治疗，肝功能好转后调整为个体化方案完成后续治疗；无效为肝功能重度损伤，中断治疗超过1个月，无法继续进行标准化治疗。（2）治疗期间，每月检测2组患者的肝功能，观察发生药物性肝损伤时或治疗后（6个月末）的肝功能指标水平。采用AD-VIA2400全自动生化仪检测，包括ALT、AST、TBIL、TBA。参考范围为ALT≤40 U/L，AST≤40 U/L，TBIL 1.71～17.10 μmol/L，TBA≤10 μmol/L。（3）治疗前及治疗2个月后采用实时荧光定量聚合酶链式反应（polymerase chain reaction，PCR）检测仪检测2组患者的血清乙肝病毒脱氧核糖核酸（HBV-DNA）水平，参考范围为HBV-DNA＜1.00×102 U/mL。（4）治疗后，检测2组PTB患者的转归情况。治疗后随访，痰涂片仍是阳性为治疗失败，制定复治方案；治疗期间及治疗后随访，发生与肺结核相关的死亡现象为病死；治疗期间出现恶心、呕吐、发热、皮疹等症状为药物不良反应。

1.4 统计学方法 采用SPSS 20.0统计学软件分析数据，计数资料以百分比表示，采用χ2检验，计量资料以x±s表示，采用t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗效果  暴露组治疗总有效率为95.00%，高于对照组的72.50%，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

2.2 肝功能 治疗后，暴露组药物性肝损伤发生率低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2；发生药物性肝损伤的患者中暴露组AST、ALT、TBIL、TBA水平均低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05），见表3。

2.3   HBV-DNA水平   治疗前，2组患者的HBV- DNA水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗2个月后，暴露组HBV-DNA水平低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表4。

2.4   肺结核病转归情况   暴露组复治率7.50%低于对照组的25.00%，病死率0%低于对照组的10.00%，不良反应发生率5.00%低于对照组的25.00%，差异均有统计学意义（P＜0.05），见表5。

3   讨论

PTB是一种严重慢性传染病，由结核分枝杆菌感染引起，结核分枝杆菌可侵入多个部位，其中肺部结核感染最为常见。由于PTB具有较大的传染性和较高的病死率，PTB患者具有较严重的恐惧和焦虑心理，因此对PTB预防和治疗尤为重要[8]。抗结核药物可显著改善PTB患者的临床症状，控制病情发展，但抗结核药物对肝功能损伤较大，易出现药物性肝损伤和短暂性肝损伤，进而降低治疗效果，出现耐药性PTB，甚至出现死亡[9]。究其原因为：抗结核药物及其代谢物质可对肝脏产生直接损害，导致线粒体功能下降；抗结核药物作为全抗原，可通过免疫机制引起过敏反应，且肝细胞处于兴奋状态易发生肝损伤。

HBV侵入人体肝细胞内，病毒存在与复制可引起一系列免疫反应，进而导致肝细胞变性、坏死[10]。国内外有研究证实，慢性HBV携带者HBV-DNA及HBsAg处于高水平，虽其肝功能指标ALT、AST水平正常，但肝脏内存在着潜在性、隐匿性的肝损伤[11]。因此，PTB合并慢性HBV感染者在抗结核治疗过程中，肝损伤发生风险会显著升高，肝损伤逐渐成为结束治疗终端的主要原因[12]。鉴于此，PTB合并慢性HBV携带患者在肺结核治疗过程中，对抑制 HBV复制、预防乙型肝炎再激活、减轻肝损伤具有重要意义。

恩替卡韦可强效抑制HBV病毒复制，改善肝脏炎症，安全性好，耐药率低，特别是近年来经过集采，其价格明显降低，基层医院慢性乙型肝炎的抗病毒治疗药物可及性明显提高。田贤江等[13]研究显示，HBV-DNA低水平的乙型肝炎e抗原（HBeAg）阳性慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）患者肝组织炎症和纤维化处于进展状态，有抗病毒治疗的必要性，为PTB合并慢性HBV携带者进行抗病毒治疗提供了理论依据。

为进一步提高治疗效果，暴露组在进行2HREZ/ 4HR标准化疗方案治疗的同时给予恩替卡韦预防性抗病毒治疗，结果显示，暴露组治疗总有效率95.00%高于对照组的72.50%，差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗后，暴露组药物性肝损伤发生率低于对照组，且发生药物性损伤的患者中暴露组AST、ALT、TBIL、TBA水平均低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。表明采用这一联合方案治疗的效果确切，可有效减轻肺结核合并慢性HBV携带患者肝损伤，降低肝损伤的发生率，从而降低肺结核中断治疗率，使肺结核患者可以完成全程的标准化疗方案治疗。本研究结果显示，暴露组肺结核合并慢性HBV携带患者的复治率及病死率均较对照组低，表明采用这一联合方案治疗安全性较好，可显著提高治愈率。

综上所述，PTB合并慢性HBV携带患者在进行2HREZ/4HR标准化疗方案治疗的同时给予恩替卡韦预防性抗病毒治疗，效果确切，可减少肝损伤的发生，防止肺结核治疗中断，有效降低肺结核复治率及病死率，具有较高的临床价值，可推广使用。

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（收稿日期：2023-07-15）