临床、CT特征及影像组学联合模型评估最大径≤2 cm原发性肺腺癌侵袭性

孙士超,朱冠嘉,杜贾军,刘 敏,王 杨,李 宁,马国元*

(1.山东大学齐鲁医学院,山东 济南 250012;2.山东省立医院胸外科,4.医学影像科,山东 济南 250021;3.山东第一医科大学附属省立医院病理科,山东 济南 250021)

腺癌是肺癌最常见病理类型[1],其侵袭性越高,则复发风险越高[2-3];既往研究[4]显示,完整切除后5年,原位腺癌和微浸润腺癌(minimally invasive adenocarcinoma, MIA)均无复发。影像组学能够从CT图像中高通量提取大量影像学特征,获得更多肿瘤异质性信息,进而预测良、恶性肺结节及其病理类型[5-10]。本研究观察临床、CT特征及影像组学联合模型评估最大径≤2 cm原发性肺腺癌侵袭性的价值。

1 资料与方法

1.1 临床资料 回顾性分析2022年4月—6月于山东省立医院经术后病理证实为原发性肺腺癌的116例患者,男42例、女74例,年龄34～80岁、平均(56.6±9.9)岁。纳入标准:①于术前1个月内接受薄层CT(≤1.25 mm)检查,资料完整,图像清晰;②CT检查前未接受穿刺活检及任何抗肿瘤治疗;③肺窗图像显示病灶最大径≤2 cm,对存在多发肺结节者纳入其中恶性程度高、直径较大者;④病理诊断为浸润性腺癌(invasive adenocarcinoma cancer, IAC)或MIA。排除与大血管分界不清的病灶。

1.2 仪器与方法 采用Siemens Somatom Definition Flash、Siemens FORCE CT/Philips 64排CT等CT扫描仪。嘱患者仰卧,上举双臂,头先进,于吸气末屏气接受肺尖至肺底扫描;参数:管电压120 kV,自动调节管电流,矩阵512×512,螺距0.6～1.2,重建层厚1 mm。

1.3 图像分析 由2名具有10年以上工作经验的影像科医师(医师1、2)共同分析病灶影像学特征,并达成一致意见。由1名具有3年以上工作经验的医师(医师3)使用ITK-SNAP 3.8.0软件,基于薄层肺窗CT图像尽量避开支气管、大血管、骨骼和纵隔等结构手动勾画病灶ROI(图1),并逐层校正;由另1名医师(医师4)随机抽取23例进行重复勾画。按7∶3比例将病灶随机分为训练集和测试集。对图像进行归一化和重采样处理后,以Python 3.7中的PyRadiomics 3.0.1软件提取训练集ROI特征,包括一阶统计特征、形状特征、纹理特征和高阶统计特征等,对其进行标准化;依次行独立样本t检验、K-Best算法方差分析、递归特征消除、最小绝对收缩和选择算子(least absolute shrinkage and selection operator, LASSO)及10折交叉验证,以筛选最优特征,并计算影像组学评分(Rad-score)。

1.4 病理分级 IAC分为黏液性及非黏液性。非黏液性腺癌又分为高、中及低分化[2-3]:高分化,以贴壁型生长为主,高级别成分(实体型、微乳头型癌细胞、筛孔、复杂腺体结构等)占比<20%;中分化,以腺泡或乳头型生长为主,高级别成分占比<20%;低分化,可为任何组织学类型腺癌,高级别成分占比≥20%。将黏液性IAC和中、低分化非黏液性IAC归为高侵袭组,MIA和高分化非黏液性IAC归为低侵袭组。记录术后病理所见提示预后不良表现,如胸膜侵犯、淋巴结转移及气腔播散等。

1.5 统计学分析 采用Python 3.7统计分析软件。以频数表示计数资料,以χ2检验、连续校正χ2检验或Fisher精确概率法进行比较;以±s表示计量资料,行独立样本t检验。以组内相关系数(intra-class correlation coefficient, ICC)评估医师3、4提取影像组学特征的一致性。采用logistic回归分析建立临床、CT特征及影像组学联合模型,绘制受试者工作特征(receiver operating characteristic, ROC)曲线,计算曲线下面积(area under the curve, AUC),评价该模型评估肺腺癌侵袭性的价值。绘制校准曲线,评估模型的校准性能;利用决策曲线分析(decision curve analysis, DCA)评价其临床获益度。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基本资料及CT特征 高侵袭组51例,包括44例中分化、3例低分化非黏液性IAC及4例黏液性IAC;低侵袭组65例,包括55例MIA和10例高分化非黏液性IAC。组间患者恶性肿瘤家族史,病灶分叶征、毛刺征、存在提示预后不良病理表现占比差异均有统计学意义(P均<0.05),见表1。

表1 116例原发性肺腺癌患者基本资料及病灶CT特征比较

2.2 影像组学 观察者间提取影像组学特征的一致较好(ICC>0.8),共提取1 595个特征;最终于其中筛选出8个特征(图2),即行程方差(RunVariance)2个、第90百分位数(90Percentile)、偏度(Skewness)、极差(Range)、长行程强调(LongRunEmphasis)、小区域高灰度强调(SmallAreaHighGrayLevelEmphasis)、高灰度区域强调(HighGrayLevelZoneEmphasis)各1个;计算Rad-score,即特征与相应系数乘积之和。

图2 经LASSO筛选获得的训练集影像组学特征 A.λ参数选值图,最优λ=0.002 683; B.特征系数变化图; C.特征权重图

2.3 模型效能 基于患者恶性肿瘤家族史和病灶分叶征、毛刺征与Rad-score构建的多元回归模型评估训练集和验证集肺腺癌侵袭性的AUC分别为0.96[95%CI(0.90,0.96)]和0.87[95%CI(0.79,0.92)],敏感度分别为84.85%和72.22%,特异度分别为93.75%和88.26%,准确率分别为90.12%和80.00%,见图3。图4为联合模型预测值与真实值的混淆矩阵,联合模型的预测值与真实值之间的误差较小,提示其准确度较高(图5)。DCA结果显示,联合模型在测试集中的净收益最大(图6)。

图3 联合模型评估训练集和测试集肺腺癌侵袭性的ROC曲线

图4 联合模型预测值与真实值的混淆矩阵 A.训练集; B测试集 (0:低侵袭;1:高侵袭)

图5 联合模型评估训练集和测试集肺腺癌侵袭性的校准曲线 图6 联合评估测试集肺腺癌侵袭性的DCA图

3 讨论

解剖性肺叶切除术是治疗肺癌的标准术式[11]。既往研究[12-13]提出,对于最大径≤2 cm肺癌,在保证足够切缘的前提下,亚肺叶切除术同样能够保证获得较高的无复发生存率,故应以肺段切除术作为标准术式;而对于切缘符合理论要求、但已发生或可能发生转移的肺腺癌,仍有必要进行肺叶切除术。早期肺腺癌患者中,不同病理亚型之间,无复发生存(recurrence free survival, RFS)明显差异[14]。HUANG等[15]认为微乳头/实体亚型成分占比是影响ⅠA期肺腺癌术后复发的独立因素。本研究中9例存在提示预后不良病理表现,其中7例为中分化腺癌、2例为低分化腺癌,提示将中、低分化腺癌归入高侵袭组具有合理性;而区分侵袭性对于判断手术切除最大径≤2 cm肺腺癌范围及处理淋巴结方式具有一定临床意义。

本研究结果显示,恶性肿瘤家族史可为预测肺腺癌的侵袭性提供帮助,与此前研究[6]结果不同,有待增加样本量加以进一步验证;组间分叶征、毛刺征占比存在显著差异,与顾鑫蕾等[16-17]的结果相符。闵旭红等[6]报道,血管异常和空气支气管征均为预测浸润性腺癌的独立因子,本研究结果与之不同,可能与分组标准存在差异,以及本研究纳入病灶直径较小、高侵袭组主要以中分化腺癌为主有关。

何花等[7]基于影像组学构建支持向量机模型用于预测最大径≤3 cm肺磨玻璃结节浸润程度,发现其在0～10 mm及10～20 mm组同样展现出良好预测效果。对于肺磨玻璃结节,以影像组学特征联合临床表现和影像学特征构建的联合模型可较单一影像组学特征具有更好的预测效果[5,8]。本研究结果显示,第90百分位数、偏度和极差等是预测最大径≤2 cm肺腺癌浸润性的重要影像组学特征,与既往研究[7]结果不完全相符,可能与研究对象及设备差异有关。本研究以logistic回归构建的患者恶性肿瘤家族史,病灶分叶征、毛刺征及Rad-score联合模型用于评估最大径≤2 cm肺腺癌侵袭性具有较高效能,可使临床获益。

综上所述,临床、CT特征及影像组学联合模型可用于评估最大径≤2 cm原发性肺腺癌的侵袭性。但本研究存在一定局限性:①为回顾性研究,样本量较小;②采用多种CT设备进行胸部扫描,可能导致提取影像组学特征存在偏差;③手动勾画ROI难以避免误差;有待后续开展前瞻性、大样本研究加以进一步验证。