疏肝消脂方联合罗格列酮对非酒精性脂肪肝患者肝功能及血脂水平的影响

布振忠 河南省焦作市中医院内科 454000

非酒精性脂肪肝(Non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD)是由营养过剩、胰岛素抵抗等所致脂肪肝病,其主要特征为肝细胞内脂质贮积、实质细胞脂肪变性,若未及时治疗可进一步发展为肝癌或肝衰竭,随着肥胖及其相关代谢疾病发病率升高,NAFLD发病率逐年上升[1]。目前尚无统一治疗方案,常采用饮食/运动疗法、药物治疗等进行治疗,治疗效果不佳。罗格列酮属于噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂,可增强脂肪组织、肝组织对胰岛素的敏感性,提高其对葡萄糖利用率,可改善NAFLD患者肝功能、血脂代谢[2]。中药可作用于多个靶点,在肝病及其相关代谢疾病中具有良好治疗效果,疏肝消脂方可修复肠黏膜屏障,抑制NAFLD炎性反应,调节肝脏组织内脂肪酸代谢,促进脂肪酸β氧化,抑制肝脏脂肪沉积[3-4]。本文主要探讨了疏肝消脂方联合罗格列酮对NAFLD患者肝功能及血脂水平的影响,为临床治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2019年11月—2021年3月本院收治的106例NAFLD患者为观察对象,采用奇偶法分为对照组和研究组,每组53例。对照组:男32例、女21例,年龄35～65(51.08±3.45)岁,病程1～3(2.24±0.21)年,不同严重程度:轻度16例、中度26例、重度11例。研究组:男34例、女19例,年龄38～67(51.11±3.48)岁,病程1～3(2.26±0.23)年,不同严重程度:轻度17例、中度24例、重度12例。两组一般资料比较无明显差异(P>0.05),具有可比性。本研究经本院伦理委员会审核批准。

1.2 选择标准 纳入标准:符合NAFLD诊断标准[5];符合《中药新药临床研究指导原则》中肝郁脾虚证诊断标准:肝郁气滞、脾虚湿盛、湿热内蕴、痰瘀互结[6];影像学检查符合弥漫性脂肪肝特征;病理活检证实为NAFLD;签署知情同意书;近6个月未服用调脂、护肝药物。排除标准:合并酒精性脂肪肝者;合并肝癌等其他恶性肿瘤者;精神或沟通障碍者。

1.3 方法 两组给予低糖、低脂、高纤维饮食指导,适量运动、控制体重等基础治疗。在此基础上对照组给予罗格列酮(浙江海正药业股份有限公司,国药准字H20080257,规格:4mg)治疗,4mg/次,1次/d,连续治疗3个月。研究组在对照组基础上给予疏肝消脂方治疗,组方:茵陈(30g)、栀子(10g)、北柴胡(10g)、白芍(15g)、枳实(10g)、甘草(5g)、山楂(30g)、草决明(20g)、荷叶(20g)、泽兰(15g)、延胡索(15g)、赤芍(15g)、黄芪(20g)、佩兰(15g),水煎服用,每日1剂,2次/d,连续治疗3个月。

1.4 观察指标 (1)比较两组临床疗效[6]:治愈:症状消失,肝功能、血脂、肝脏形态/实质恢复至正常状态;显效:症状基本消失,肝功能较治疗前降低幅度≥40%,20%≤血脂水平改变幅度≤40%,肝脏形态/实质明显改善;有效:症状明显改善,20%≤肝功能较治疗前降低幅度<40%,10%≤血脂水平改变幅度<20%,肝脏形态/实质有所改善;无效:症状无改善甚至加重,肝功能较治疗前降低幅度<20%,脂水平改变幅度<10%。(2)使用MC-180型体质检测仪(日本百利达公司)检测身体形态指标:体质指数(BMI)、腰臀比(WHR)、体脂肪量、体脂率。(3)采集两组患者治疗前后空腹静脉血5ml,离心10min(4 000r/min)取上清,使用c6000全自动生化仪(美国雅培公司)及其配套试剂检测肝功能指标[丙氨酸氨基转氨酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、总胆红素(TBIL)、谷氨酰转肽酶(GGT)]、血脂水平[甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL-C)、高密度脂蛋白(HDL-C)]。(4)采用ELISA法检测内质网应激指标水平:增强子结合蛋白同源蛋白(CHOP)、半胱氨酰天冬氨酸特异性蛋白酶-12(caspase-12)、分子伴侣葡萄糖调节蛋白78(GRP78),美国Proteintech公司提供检测试剂盒,检测仪器为I550型酶标仪(美国Bio-Rad公司)。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较 对照组治愈3例、显效21例、有效19例、无效10例;研究组治愈9例、显效32例、有效9例、无效3例。研究组总有效率为94.34%(50/53),高于对照组的81.13%(43/53)(χ2=4.296,P=0.038)。

2.2 两组身体形态指标比较 治疗前两组身体形态指标比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后两组BMI、WHR、体脂肪量、体脂率低于治疗前,且研究组低于对照组(P<0.05),见表1。

表1 两组身体形态指标比较

2.3 两组肝功能指标比较 治疗前两组肝功能指标比较无明显差异(P>0.05)。治疗后两组ALT、AST、TBIL、GGT水平低于治疗前,且研究组低于对照组(P<0.05),见表2。

表2 两组肝功能指标比较

2.4 两组血脂水平比较 治疗前两组血脂水平比较无明显差异(P>0.05)。治疗后两组TG、TC、LDL-C水平低于治疗前,HDL-C水平高于治疗前(P<0.05);且研究组优于对照组(P<0.05),见表3。

表3 两组血脂水平比较

2.5 两组内质网应激指标比较 治疗前两组内质网应激指标比较无明显差异(P>0.05)。治疗后两组CHOP、caspase-12、GRP78水平低于治疗前,且研究组低于对照组(P<0.05),见表4。

表4 两组内质网应激指标比较

3 讨论

NAFLD发病机制与肝脏脂肪代谢异常、脂质过氧化、星状细胞激活、肝细胞膜损伤等有关,而中医学认为NAFLD属于“瘀血”“积聚”范畴,其发病机制与湿热瘀阻、肝脾不合有关[7]。罗格列酮可调节脂质代谢,减轻肝脏脂肪变性程度,抑制炎性反应,促进白色脂肪细胞分化,减少大脂肪细胞数,继而消耗多余能量,进而改善患者肝功能,降低血脂水平,其作用机制可能与抑制核因子-κB(NF-κB)表达有关[8]。罗格列酮可激活过氧化物酶增殖物激活受体γ(PPAR-γ),抑制脂肪酸生成,提高葡萄糖利用率,增强肝糖输出能力,抑制脂肪分解,促进葡萄糖分解,进而抑制NAFLD发展进程[9]。疏肝消脂方中茵陈、栀子、枳实具健脾止泻、补脾养胃、利水渗湿之功效,北柴胡、白芍、甘草具理气健脾、化浊降脂、健脾益气、疏肝升阳、和解表里之功效,山楂、草决明、荷叶、泽兰具健脾开胃、清肝明目、解表化湿之功效,延胡索、赤芍、黄芪、佩兰具行气解郁、疏肝健脾、化湿降浊之功效,诸药合用可缓解湿热内蕴,改善痰瘀互结,并可降低胆固醇水平,防止肝脏脂肪变性[10]。本文结果显示,研究组治疗总有效率高于对照组,治疗后研究组BMI、WHR、体脂肪量、体脂率低于对照组,表明联合治疗可提高治疗效果,改善其身体形态。本文结果显示,研究组ALT、AST、TBIL、GGT水平低于对照组,表明联合治疗可改善患者肝功能。分析其原因可能为罗格列酮可增加小脂肪细胞数目,增强小脂肪细胞胰岛素敏感性,进而保护肝脏组织,而疏肝消脂方可清肝润肠、运脾通便、活血化瘀、减轻脂肪肝病变程度。

高血脂、炎性反应、氧化应激反应等与NAFLD发生发展密切相关[11]。本文结果显示,治疗后研究组TG、TC、LDL-C水平低于对照组,HDL-C水平高于对照组,表明联合治疗可明显改善血脂代谢,减轻体重、体内脂肪堆积,可为减轻或持续改善病情提供良好基础。由此推测联合治疗可发挥协同作用,纠正脂质代谢紊乱,降低血脂/血液黏度,进而增强保肝、促进胆固醇代谢作用,其中疏肝消脂方可降低血液黏稠度,改善血液流变学。内质网应激可引起糖/脂肪代谢,促使肝细胞损伤,其与胰岛素抵抗、NAFLD发生发展密切相关,内质网应激可激活CHOP,促进GRP78折叠,引起肝细胞凋亡/自噬,造成肝细胞损伤,进一步激活caspase-12,促进肝细胞凋亡,因而减轻内质网应激反应有利于恢复细胞稳态,有助于恢复肝功能[12-13]。本文结果显示,治疗后研究组CHOP、caspase-12、GRP78水平低于对照组,表明联合治疗可抑制内质网应激反应,进而减轻肝细胞损伤。主要与疏肝消脂方抗氧化作用有关,其有效成分山楂、延胡索、佩兰、荷叶可抑制脂质过氧化,增强机体抗氧化能力,黄芪可利尿消肿、增强机体免疫功能,赤芍可改善肝内微环境,减轻肝组织损伤,诸药合用可行气消滞,抑制内质网应激反应,进而减轻肝功能损伤,还可调节血脂代谢,最终达到治疗NAFLD的目的[14]。

综上所述,疏肝消脂方联合罗格列酮应用于NAFLD可提高疗效,对肝功能、血脂水平起到明显改善作用,其作用机制可能与抑制内质网应激反应有关。