群体药动学方法调整患者万古霉素使用效果的分析

仇晓威

（上海市嘉定区中心医院药剂科，上海 201800）

万古霉素是目前治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（Methicillin-ResistantStaphylococcus aureus，MRSA）一线治疗药物[1，2]，对万古霉素进行治疗药物监测（therapeutic drug monitoring，TDM）能显著增加临床有效率和降低肾毒性发生率[3-5]。万古霉素谷浓度与感染治疗失败率和肾毒性相关性较强，测定谷浓度临床操作性强，监测万古霉素血药谷浓度有助于以提高疗效和安全性[6]。万古霉素给药后经4～5个半衰期达到稳态血药浓度（Css），达稳态后在下一次给药前30 min 抽血采样测定万古霉素血药浓度，即为稳态血药谷浓度（Css，min）。万古霉素血药谷浓度临床上应控制在10～20 μg/ml，至少要保持在10 μg/ml以上，以避免发生耐药；对于MRSA 引起的复杂性感染（如血流感染、医院获得性及心内膜炎等），万古霉素血药谷浓度应达到15～20 μg/ml[7，8]。有报道对于符合说明书剂量给药的患者，年龄＜60 岁者中70.0%低于目标血药浓度；年龄≥60 岁者中，62.5%达到或高于目标血药浓度[9]。特别是重症感染者，由于特殊的病理生理状态、不同的合并用药情况等万古霉素相关药动学参数个体间差异大，如何根据监测结果适时调整万古霉素给药方案，快速达到目标治疗浓度是临床面临的问题[10-12]。贝叶斯反馈法是药动学中估算药动学参数的方法，该方法可以将群体药动学模型与当前患者的参数结合起来，计算出给药方案的预测浓度从而进行剂量调整[13，14]。Java PK for desktop（JPKD）是一款免费的、用于TDM 的群体药动学软件，自带了抗感染药物、抗癫痫药物等15 种需要TDM 的药动学模型[15，16]。本研究应用该软件，根据软件给出的调整建议方案、预测浓度和临床实际情况调整万古霉素用药方案，再次监测（Css，min），比较调整方案后的万古霉素（Css，min）预测值与（Css，min）实测值的差别，旨在为临床个体化用药，保证万古霉素治疗的疗效和安全性提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 连续性收集2020 年9 月-2022 年10 月入住上海市嘉定区中心医院并接受万古霉素（VANCOCIN ITALIA S.R.L，批准文号H20140174，规格：500 mg）治疗的40 例患者，一般资料见表1。入选标准：万古霉素初始（Css，min）小于10 μg/ml或大于20 μg/ml，目标浓度需要调整的患者。排除标准：接受血液透析或腹膜透析的患者，接受万古霉素治疗过程中因不良反应等原因停用万古霉素的患者。

表1 患者一般资料[n（%），±s]

表1 患者一般资料[n（%），±s]

1.2 方法

1.2.1 初始万古霉素治疗方案 肾功能正常患者，每12 h 给药1 次，静脉滴注。肾功能不全患者根据肌酐清除率（Ccr）确定剂量。对于肾功能正常的患者，第3 天（首次给药48 h 后）开始进行万古霉素血药浓度测定，对于肾功能不全的患者，推荐首次给药72 h 后开展万古霉素血药浓度测定。

1.2.3 万古霉素给药方案调整 使用JPKD 软件，对于入组的未达到目标浓度的患者，输入患者信息（年龄、性别、体重、肌酐）、初始给药方案和初始血药浓度。采用贝叶斯法预估该患者的药动学参数，输出万古霉素清除率和表观分布容积，输入期望的谷浓度，软件输出建议给药方案，结合临床实际情况调整为临床可操作方案。将最终临床可操作方案输入软件，软件输出即为（Css，min）预测值，临床调整方案后达到稳态第2 次测定（Css，min）即为（Css，min）实测值。药动学算法公式如下：

Cmin，ss 为预测的谷浓度；D：单次给药剂量；CL：万古霉素的清除率；V：表观分布容积；Tin：输注时间；Tau：给药间隔；Ts：输注结束至取样的时间。

1.4 统计学分析 采用SPSS 19.0 软件进行数据统计，计量资料以（±s）表示，采用配对t检验进行比较；不符合正态分布的指标，采用非参数检验（wilcoxon 符号秩检验）进行比较；计算（Css，min）预测值与（Css，min）实测值之间的权重偏差（WRES），WRES=|（Css，min）预测值-（Css，min）实测值|/（Css，min）实测值×100%。用双变量相关分析统计（Css，min）预测值和（Css，min）实测值的相关性。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 万古霉素（Css，min）预测值和实测值 40 例患者（Css，min）初始值为（6.37±1.43）μg/ml，调整后（Css，min）实测值为（13.65±2.58）μg/ml，（Css，min）预测值为（13.11±1.16）μg/ml。Wilcoxon 符号秩检验示调整后（Css，min）实测值与（Css，min）预测值比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。WRES 为（19.83±3.21）%，33 例WRES＜30%。调整后（Css，min）实测值与（Css，min）预测值有显著相关性（r=0.531，P＜0.05），见图1。

图1 万古霉素稳态血药谷浓度预测值和实测值的散点图

2.2 万古霉素疗效 患者万古霉素方案调整前后患者CRP、PCT 较前降低，WBC 和肌酐清除率在调整前后比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表2。

表2 万古霉素方案调整临床资料前后比较（±s）

表2 万古霉素方案调整临床资料前后比较（±s）

2.4 临床应用实例 患者，女，87 岁，体质量68 kg，身高157 cm，因“尿频、尿急、尿痛伴血尿2 天”入院。入院前2 d 因脑梗死卧床留置导尿，行留置导尿后自觉尿痛不适，伴有血尿，有发热，最高温度为38.1 ℃，以“泌尿道感染”收治入院。入院后予以头孢他啶抗感染治疗，体温控制可，5 d 后出现发热，最高温度为38.4 ℃。查血象、降钙素原升高，尿培养为屎肠球菌，万古霉素敏感，予以万古霉素抗感染治疗。万古霉素常规给药剂量为15～20 mg/kg，每12 小时1次，静脉滴注，肾功能不全患者根据肌酐清除率确定剂量。该患者血肌酐107 μmol/L，肌酐清除率为30.0 ml/min，为肾功能不全老年女性，予以万古霉素0.5 g qd 静滴给药，第4 剂给药前查万古霉素谷浓度为2.54 μg/ml。临床药师利用JPKD 软件，输入患者年龄、体重以及万古霉素给药剂量、初次稳态谷浓度、给药间隔、输注时间及等相关信息。以贝叶斯反馈程序运行数据文件，估算出该患者个体的药动学参数：CL 为（0.0613±0.0084）L/（h·kg），Vd为（0.8532±0.2458）L/kg，输入更改后的给药方案0.5 g q8h 静脉滴注。软件根据上述参数给出调整方案的谷浓度为11.51 mg/L，符合预期浓度。万古霉素调整方案2 d 后采血测定谷浓度，结果为12.25 μg/ml，WRES 为6.04%，结合临床指标和患者病情转归，该患者治疗有效，未发现药物相关的不良反应。

3 讨论

在临床实践中，为了保证万古霉素治疗效果并降低其不良反应，治疗期间需要对万古霉素进行TDM 监测以优化抗菌药物的治疗效果，如果监测结果显示未达目标浓度，则根据结果进行经验性的调整[17]。因此需要一种准确、简单而有效的方法来指导万古霉素给药方案的调整。群体药动学模型结合贝叶斯反馈法能够准确预测万古霉素的浓度，可用于个体化给药方案的制定[18，19]。

本研究使用JPKD 软件，不仅可以预测个体患者的药动学参数，也可以将随后的治疗药物监测数据输入软件，用贝叶斯反馈法估算出稳态谷浓度，药学监护过程中尽量减少或避免上述附加因素对患者肾功能的影响。有报道回顾性的考察了JPKD 软件对我国人群万古霉素稳态谷浓度的预测能力，认为其有良好的预测能力[20]。本研究以JPKD 软件为工具，采用贝叶斯反馈法调整万古霉素用药方案，考察了（Css，min）预测值与实测值的相关性等，及该方法的预测能力，调整后（Css，min）实测值与（Css，min）预测值比较，差异无统计学意义（P＞0.05），两者呈显著相关性（r=0.531，P＜0.05）。该方法对调整后的万古霉素血药浓度有一定的预测能力。予以万古霉素抗感染治疗，调整前后无1 例万古霉素相关的肾功能损害发生，调整前后CRP、PCT 显著降低，综合患者临床症状体征，总体上感染控制良好，该调整方法一定程度上保证了临床治疗的安全性和有效性。

本研究中部分数据离散程度较大，主要原因可能为样本中存在高龄及重症感染患者。本研究中65岁及以上老年人占57.5%，80 岁及以上老年人占17.5%，而重症感染患者病情危重，药物及各种治疗手段复杂，这些患者病理生理情况复杂加上个体差异性，可能导致部分患者在进行万古霉素谷浓度预测时出现偏差过大的情形。本研究是一个单中心的研究，病例来源有限，故样本量相对较小，有待扩大样本量对于该方法做进一步探讨。

综上所述，万古霉素稳态谷浓度达到目标范围是保证万古霉素安全性和有效性的重要临床指标。采用JPKD 软件为工具，应用贝叶斯反馈法调整万古霉素方案有一定的预测能力，能够为调整给药方案提供依据，从而指导临床用药，满足临床个体化给药的需求。