胃部手术后加速康复与传统康复随机对照的荟萃分析

蒋 雨，冯 吉，朱和林，李雪萍，2

（1.西安医学院临床医学院，陕西 西安 710021；2.西安市常见老龄疾病防治重点实验室/慢病防治研究与转化中心/基础与转化医学研究所/西安医学院，陕西 西安 710021）

胃癌（gastric cancer）是全球发病率第5 高的癌症[1]。根据全球疾病负担研究，全球每年约有78.5 万人死于胃癌[2]。虽然肿瘤学领域取得了进展，放疗、新化疗和辅助化疗有可能改善胃癌患者的预后，但手术仍是胃癌可能治愈的首要治疗手段[3]。在许多国家，超重和肥胖已经成为公共领域的重大问题。世界卫生组织估计，在未来几年内，全球将有超过4 亿人成为肥胖群体[4]。减肥手术不仅有效减轻并保持体重，而且能减轻由肥胖引起的并发症，如2 型糖尿病、高血脂和高血压[5]。加速康复外科（enhanced recovery after surgery，ERAS）这个概念最初由外科先驱H.Koehlet 于1997 年提出。ERAS 是一种包含一系列为外科科学开发的多模式方法，以患者为中心，循证和多学科团队实施，以减少手术压力，维持生理稳态，使患者恢复到干预前的功能调节基线[6]。ERAS方案通常包括术前咨询、缩短禁食时间、取消肠道准备、改进麻醉方案、使用多模式麻醉、避免鼻胃引流和腹腔引流、早期活动和早期营养[7]。目前对包括胃癌和减肥患者在内的所有胃切除术后患者运用ERAS 方案与传统康复恢复情况的随机对照试验（randomized controlled trials，RCTs）较少，基于此，本研究旨在评估ERAS 与传统护理在胃外科手术中的安全性和有效性，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 检索策略 本荟萃分析严格遵守系统评价和Meta 分析首选报告项目（PRISMA）规则的原则[8]。所有纳入的RCTs 均来自PubMed、Web of Knowledge、EMbase 和Cochrane 图书馆数据库，检索时间为数据库建立至2022 年3 月14 日。检索词如下：((accelerated rehabilitation after surgery)OR (Enhanced Recovery After Surgery or ERAS))AND((stomach carcinoma)OR(gastric resection)OR(gastrectomy)OR(gastric cancer)OR(gastric operation))。

1.2 纳入及排除标准 纳入标准：①研究类型为RCTs；②纳入患者均为胃切除术患者；③与传统康复组（CC）相比，ERAS 组在围手术期应用加速康复外科协会推荐的ERAS 方案；④包含至少一项下文所述的结局指标。排除标准：①ERAS 组患者接受非标准ERAS 方案；②没有可用于荟萃分析的相关数据。

1.3 数据提取及质量评估 3 位审查员通过通读摘要和全文，分别从所有纳入的RCTs 中提取数据，并在提取完成后两两交叉检查数据的准确性。提取的数据包括：作者、国家、出版年份、疾病类型、手术方式、患者特征（如年龄、性别、患者数量、BMI）和结局指标。本研究的主要结局指标为术后总并发症发生率，次要结局指标包括手术时间、术中出血量、医疗费用、术后住院时间、再入院率、术后死亡率、再手术率、术后首次下床时间、流质饮食时间及排气时间。2 位审查员分别使用Cochrane 风险偏倚评估工具（Cochrane Risk Bias Assessment Tool）[9]对纳入的RCTs 进行质量评估，并对结果进行交叉检查。如果2 位审查员对结果有异议，那么对有争议的研究进行讨论和重新评估，如果有必要，另1 位审查员也会被邀请参与讨论。内容包括选择偏倚、实施偏倚、测量偏倚、随访偏倚、报告偏倚和其他偏倚，每个条目的风险等级分为“高风险”“低风险”或“不明确”[10，11]。

1.4 统计学方法 采用Review Manager 5.4 软件和Stata 12.0 软件对本研究的所有数据进行统计分析。对于二分类变量数据，使用比值比（odds ratio，OR）值进行分析并且设置置信区间（confidence interval，CI）为95%。连续变量数据采用均数差（mean dif ference，MD）分析，CI也设置为95%。对于只有中位数和极差或四分位间距和极差的样本，在荟萃分析前使用专有工具将数据转换为平均值和标准差[12，13]。如未特别说明，当P＜0.05 则认为差异有统计学意义。采用HigginsI2统计量评估异质性[14]。当I2值大于40%时，认为其具有显著的统计异质性，数据分析采用随机效应模型，否则采用固定效应模型[14]。当异质性过大时，根据手术类型进行亚组分析，根据手术类型、研究时间、患者年龄和国家进行Meta 回归，寻找可能的异质性来源，进一步寻找解释差异的确切证据。使用Begg's 检验、Egger's 检验和漏斗图来估计可能的发表偏倚，当P＜0.10 时认为统计学意义显著。必要时，对部分RCT 进行敏感性分析，分析最终结果的稳定性和可靠性，并评估个别变化对总体结果的影响。采用GRADE of Recommendations Assessment，Development and Evaluation（GRADE）将所有结局指标分为4 个质量等级，即高、中、低、极低[10，11]。对于主要结局指标，采用试验序贯分析（trial sequential analysis，TSA）进行样本量评估，以确保研究科学合理[15]。

2 结果

2.1 文献检索结果 截至2022 年3 月14 日，根据纳入及排除标准最终纳入13 篇[16-28]符合标准的RCTs，见图1。

图1 文献筛选过程的PRISMA 流程图

2.2 纳入文献和ERAS 的基本特征 纳入的RCTs 有3 篇是关于减肥手术的研究，其余是胃癌手术的研究。这13 项RCTs 于2015-2021 年发表，共纳入1855 例患者，其中ERAS 组929 例，CC 组926 例。纳入的RCTs 的详细基本信息见表1。

2.3 文献偏倚风险评估 大多数RCTs 具有良好的方法学质量，主要偏倚风险来自实施偏倚，见图2。

图2 Cochrane 偏倚风险评估

2.4 结局指标

2.4.1 术后并发症发生率13 篇RCTs[16-28]报道了术后总并发症发生率，结果显示ERAS 组术后并发症发生率少于CC 组[OR=0.57，95%CI（0.44，0.73），P＜0.0001]，见图3；采用TSA 进行样本量评估，结果表明本研究样本量能够保证有足够的统计学证据，见图4。

图3 ERAS 组与CC 组术后并发症发生率的森林图

图4 TSA 样本量评估图

2.4.2 其他结局指标 通过对其他结局指标的数据整合结果显示，ERAS 组术中出血量、术后24 h 的VAS 评分、住院花费、总住院时间、术后住院时间、首次排气时间、首次排便时间、首次流质饮食时间、首次下床活动时间均低于CC 组，差异有统计学意义（P＜0.05）。ERAS 组和CC 组Clavien-Dindo Ⅲa 级以上并发症发生率、手术时间、再手术发生率、再住院发生率和术后死亡率比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表2。

表2 其他结局指标数据

2.5 发表偏倚 使用漏斗图来评估潜在的发表偏倚，选择主要结局指标来评估，结果显示术后总并发症发生率的漏斗图均未见明显不对称，见图5。

图5 术后总并发症发生率的发表偏倚

2.6 结局指标的GRADE 评分 所有结局指标的GRADE 评分结果显示，术后总并发症发生率及一些次要结局指标如手术时间、再入院率和术后死亡率的GRADE 较高，见表3、图4。

表3 结局指标的GRADE 评分

3 讨论

ERAS 在循证医学证据的支持下，是外科、麻醉科、护理学科、营养学科等多学科协作的一种围手术期的创新医疗模式，对围手术期治疗与处理的康复措施和疼痛管理予以优化，通过减少患者围术期各种应激反应，达到降低术后并发症发生率、缩短患者术后住院时间及减少再入院和死亡风险的目的。自1997 年被提出后，ERAS 方案首次被应用于结直肠手术，而后逐渐延伸至妇产科、泌尿外科、盆腔外科及骨科等[29]。在结直肠手术、肝胆手术及胰腺手术都有较强的循证医学证据证实ERAS 相关路径的实施有助于提高外科患者围术期的安全性及满意度，缩短术后住院时间，减少术后并发症的发生率，而在胃外科领域的循证医学证据相对较少。本研究纳入了13 篇2015-2022 年发表的RCTs，共包含1855 个受试者，结果表明与传统术后康复相比，ERAS 不会增加胃部切除术患者的术中出血量、手术时间、再手术、再住院或术后死亡的发生率，证实ERAS 是安全的，不会增加胃切除患者负担。

对于胃部手术来说，术后并发症是影响患者术后生活质量及生存期的最重要的因素，而ERAS 的核心理念及目标就是通过优化整个围手术期流程来减少术后并发症，从而提高手术收益。本荟萃分析以术后并发症发生率作为主要结局指标，最多涉及的并发症包括吻合口瘘、肺部感染、腹腔内出血、深静脉血栓形成等，结果表明与传统康复相比，ERAS减少了术后并发症的发生几率。但与本研究结论不同的是，Li ZY 等[30]的研究发现，ERAS 组和传统康复组的术后总并发症没有统计学差异 [OR=0.63，95%CI（0.37，1.09），P=0.10]。通过对比该项研究后发现，本研究纳入更多更新的数据，纳入的手术包括胃癌及减重手术2 种，在评估ERAS 和传统康复对胃部手术患者术后并发症方面具有更全面的优势，且针对术后并发症发生率这个主要结局指标，运用了TSA 以保证统计分析的可靠性和准确性。此外，有5 篇RCTs 特别提及了Clavien-Dindo IIIa 级或以上的术后并发症。Clavien-Dindo 术后并发症分级系统是目前国际上评价包括腹腔镜胃癌手术在内的术后并发症的最具公信力标准[31]，根据处理发生并发症及所需方案和手段的复杂程度将并发症分为5 级。在这5 篇文章中，总的整合结果显示两组Clavien-Dindo IIIa 级以上并发症发生率无差异。Geubbels N 等[20]的RCT 是其中唯一关于减重手术的研究，根据手术类型进行的亚组分析后结果显示，对于胃癌术后患者来说，ERAS 组与传统康复组Clavien-Dindo IIIa 级以上并发症无统计学差异（P=0.25），并且异质性从42%下降到0。总的来说，ERAS 方案可以减少胃部术后并发症的发生，尤其是威胁患者术后生活质量和生存期的严重并发症，但仍需要更多临床研究来证实此结论。

此外，本研究结果显示，ERAS 组术中出血量、住院花费、首次排气时间、首次排便时间、首次流质饮食时间、首次下床活动时间均低于CC 组，差异有统计学意义（P＜0.05）。ERAS 组和CC 组Clavien-Dindo Ⅲa 级以上并发症发生率、手术时间、再手术发生率、再住院发生率和术后死亡率比较，差异无统计学意义（P＞0.05），证实ERAS 相比较于传统康复在胃部术后患者中的优越性。另有4 篇RCTs 运用了术后24 h VAS 评分评估术后疼痛程度，结果显示ERAS 组术后24 h VAS 评分较传统护理组减轻0.99（P＝0.006），但结果异质性较大，进行敏感性分析后发现Prabhakaran S 等[18]的研究增加了整体的异质性，通过与其他RCTs 的比较推断，这可能是由于这项试验中的ERAS 组使用了腹横筋膜表面神经阻滞联合术后阶梯疼痛管理有关，这在其他3 项试验中没有使用。腹横筋膜表面神经阻滞被称为腹横筋膜表面神经阻滞，是一种超声引导下成功阻断腹部外周疼痛信号传递的阻滞，可有效缓解术后疼痛。因此，有理由认为这篇文章使用了与其他文章不同的镇痛技术，从而造成了异质性。住院时间常作为ERAS 研究的主要指标，本研究纳入的所有RCTs中，涉及了总住院时间以及术后住院时间这2 个指标，结果显示ERAS 组患者住院时间较CC 组缩短，表明ERAS 方案有益于加快胃外科术后患者的康复，从而减少住院周期。

综上所述，ERAS 可减少胃部手术术后并发症的发生几率，有利于术后胃肠道功能恢复，减少疼痛，缩短患者术后住院时间，节省住院费用，降低再入院、再手术和死亡的风险。但本荟萃分析存在一定的局限性，次要结局指标如术后胃肠道功能恢复指标（首次排气、排便、流质饮食时间）等异质性较高，根据手术类型、研究时间、患者年龄和研究国家进行亚组分析、敏感性分析和Meta 回归后均不能降低异质性，考虑与文献量较少有关。