氨基酸衍生物Cope 重排制备烯酸酯的研究

向 梅，刘 剑，罗 琴，唐 石

(吉首大学化学化工学院，湖南 吉首 416000)

氨基酸及其衍生物在化妆品、食品、材料化工等领域有广泛应用[1-2]。氨基酸及其衍生物的药理活性作用显著，可用于治疗肝病、脑病、呼吸道疾病等。但天然氨基酸本身带有的功能基团相对缺乏，不能完全满足生物化学等研究领域的发展及实际生产中对蛋白质形态和功能的需求，因此非天然氨基酸的合成与研究迫在眉睫。非天然氨基酸可以引入羰基、不饱和键、无机盐酸根等多种功能基团，作为关键基序，广泛存在于各种药物、农药和生物相关的天然产物中[3-5]。因此，探求非天然氨基酸及其衍生物的合成方式有重要意义。其中通过Cope 消除反应构建烯酸脂的研究思路新颖，方法简便快捷，具有较好的研究前景。

间氯过氧苯甲酸（m-CPBA）作为氧化剂，广泛应用于有机物的合成[6-7]，笔者发现以间氯过氧苯甲酸（m-CPBA）为氧化剂，先通过氧化的方法再通过Cope 消除反应，能够高效地合成(Z)-3-苯基-2-己烯酸乙酯，且反应条件较为温和。

基于此，本文探索了一条基于Smiles 重排反应、通过Cope 消除反应等步骤制备氨基酸衍生物的简便方法，成功合成了(Z)-3-苯基-2-己烯酸乙酯。合成路线简洁，操作简便，工艺路线见图1。

图1 合成路线图Fig.1 Synthetic route

图2 反应前体的制备Fig.2 Preparation of reaction precursors

1 仪器和试剂

仪器：ZF-1 型三角紫外分析仪，RE-52AA 型旋转蒸发仪，集热式恒温搅拌器，DHJF-4002 低温搅拌反应浴，AVANCE 400 MHz 型核磁共振波谱仪（NMR）。

试剂：二苄胺、溴乙酸乙酯、三乙胺、正丁醛、正丁醇、正丁基锂、二异丙胺、四溴化碳、三苯基膦、溶剂乙腈、四氢呋喃(THF，要进一步干燥除水)、氮磷酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺（DMF）、二氯甲烷、碳酸钾、氯化铵、无水硫酸钠、无水乙酸钠、锌粉、间氯过氧苯甲酸(MCPBA)、氯化镁、磷酸钾、甲基苯基砜、噻吩-2-甲醛、溴化镍(乙二醇二甲醚)(NiBr2(dme))等。除标明外均为分析纯。

2 实验部分

2.1 中间产物②的制备

取一支洁净的100mL 圆底烧瓶，加入大小适合的搅拌子，称取4.2g 碳酸钾，量取3.8mL 的二苄胺和18mL 乙腈，加上塞子，充入氮气保护，移至冰浴搅拌槽中搅拌片刻。逐滴加入4.36mL 溴乙酸乙酯，待反应有固体产生后，加入1.5mL 三乙胺，搅拌均匀后，撤去冰浴，移至40℃油浴锅中反应24h。后处理：将产物抽滤，用旋转蒸发仪旋干溶剂得到产物，无需后续处理，直接进行下一步反应。

2.2 中间产物③的制备

取2 个洁净的Schlenk 管，放入大小适合的搅拌子，加入1.96mL 二异丙胺、6mL 除水四氢呋喃，加上塞子，充入氮气保护，移至低温搅拌槽中，待温度冷却至-40℃，逐滴滴加5.6mL正丁基锂。滴加完毕，将低温搅拌槽温度调至-20℃，使Schlenk 管自然升温1h，之后再降至-40℃。取3.27g 中间产物②溶于9mL 除水四氢呋喃中，滴入Schlenk 管后保温反应30min。加入正丁醛1.28mL，反应3.5h，用TLC板检测反应结束。后处理：加入10mL 饱和氯化铵溶液进行淬灭。搅拌数分钟，将处理后的产物倒入分液漏斗，用乙酸乙酯（10mL×3）萃取，合并有机层，旋干溶剂得到粗产物。将粗产品过柱层析柱进行分离纯化，洗脱液为Hex/EA(v/v=5∶1)，得到目标化合物。产物为淡黄色固体。

2.3 中间产物④的制备

取2 个洁净的Schlenk 管中，放入大小适合的搅拌子，分别加入1.78g 中间产物③、1.67g 四溴化碳及7mL 除水四氢呋喃，加上塞子，充入氮气保护，移入低温搅拌槽，在-5℃下搅拌片刻。用5mL 除水四氢呋喃溶解1.31g 三苯基膦，并用注射器注入Schlenk 管中，保持40min。之后移至40℃油浴锅中反应20h，用TLC 板检测反应结束。后处理：将产物用装有硅胶的过滤柱进行抽滤，旋干溶剂，将粗产品过柱层析柱进行分离纯化，洗脱液为Hex/EA(v/v=40∶1)，得到目标化合物，产物为淡黄色固体。

2.4 中间产物⑤的制备

反应前体的制备：取1 个洁净的Schlenk 管，放入大小适合的搅拌子，加入784.7mg 甲基苯基砜和30mL 除水四氢呋喃。在0℃以下，将4.4mL 正丁基锂滴加至Schlenk 管中，并搅拌黄色悬浮液10min，再加入0.867mL 氮磷酸乙酯。将所得的黄色溶液在0℃下搅拌10min，然后冷却至-78℃，加入0.47mL噻吩-2-甲醛溶液，使反应在干冰浴中升温至室温，过滤，用TLC 板检测反应结束。后处理：加入适量的饱和氯化铵溶液进行淬灭，用乙醚（10mL×3）萃取，合并有机层，干燥，减压蒸馏得到粗产物。将粗产品过柱层析柱进行分离纯化，洗脱液为正己烷，得到目标化合物。产物为黄色固体。

取1 个洁净的Schlenk 管，放入大小适合的搅拌子，依次加入1.9950g 中间产物④、1.68g 反应前体作为反应底物，再加入催化剂NiBr2(dme)100mg、锌粉587.8mg、氯化镁465.2mg、配体4,4´-二叔丁基-2,2´-联吡啶122.5mg、三聚氰胺409.1mg、磷酸钾897.9mg、25mL 溶剂DMF，充入氮气保护，35℃下反应24h，用TLC 板检测反应结束。后处理：将产物倒入分液漏斗，用水和乙酸乙酯（10mL×3）进行萃取，合并有机层，旋干溶剂，将粗产品过柱层析柱进行分离纯化，洗脱液为Hex/EA(v/v=5∶1)，得到目标化合物。产物为淡黄色油状液体。

2.5 Cope 消除反应的产物制备

取1 个洁净的Schlenk 管，放入大小适合的搅拌子，将96mg 中间产物⑤及42.4mg 碳酸钠溶解在4mL 的DCM 中，0℃下加入77mg 间氯过氧苯甲酸（MCPBA）。将混合物在室温下搅拌2h，用TLC 板检测反应结束。后处理：加入适量的碳酸氢钠溶液进行淬灭，用乙醚（10mL×3）萃取，合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠进行干燥，过滤，浓缩，得到粗产品。再将粗产品过柱层析柱进行分离纯化，洗脱液为Hex/EA，得到目标化合物。

用1H NMR 和13C NMR 对产物(Z)-3-苯基-2-己烯酸乙酯进行表征，数据如下：1H NMR (500 MHz，CDCl3)：δ7.55～7.21(m，5H)，6.05(s，1H)，4.23(q，J=7.1Hz，2H)，3.23～2.95(m，2H)，1.53～1.41(m，2H)，1.34(t，J=7.1Hz，3H)，0.96(t，J=7.3Hz，3H)。13C NMR(126MHz，CDCl3)：δ 166.6，160.7，141.5，128.8，128.5，126.7，117.5，59.9，32.8，22.3，14.4，14.1。

3 产物的结构表征

用氢谱和碳谱对产物(Z)-3-苯基-2-己烯酸乙酯进行了结构表征，结果见图3 和图4。

图3 (Z)-3-苯基-2-己烯酸乙酯的氢谱图Fig. 3 1H NMR spectrum of Ethyl (Z)-3-phenylhex-2-enoate(6)

图4 (Z)-3-苯基-2-己烯酸乙酯的碳谱图Fig. 4 13C NMR spectrum of Ethyl (Z)-3-phenylhex-2-enoate(6)

4 结果与讨论

1）本文以二苄胺和溴乙酸乙酯为原料，经5 步反应，最后利用Cope 消除反应合成了(Z)-3-苯基-2-己烯酸乙酯。采用1H NMR 和13C NMR 对产物进行了表征，测试结果表明，所得到的最终产物结构正确。

2）间氯过氧苯甲酸（MCPBA）对撞击敏感，能迅速燃烧，有爆炸的危险，因此要在低温下使用MCPBA，并在通风橱中进行操作。