临床试验研究者管理体系建设的探讨

胡志琴 郑思超 汪小乐 王腾华 方翼,2 李咏梅

1广州医科大学附属第五医院临床研究中心，广州 510700；2北京大学人民医院药剂科，北京 100044

药物临床试验是在人体进行的，为评价新药的临床疗效和安全性而开展的研究，也是新药正式进入市场之前不可或缺的步骤［1］。在临床试验实施的过程中，质量管理在保障受试者权益及数据的完整性、真实性和有效性方面发挥着极其重要的作用［2-5］。方案偏离通常是指任何有意或无意偏离和不遵循临床试验方案规定的治疗、检查或数据收集规程的且未经伦理委员会批准的行为。一般来说，轻度方案偏离只是逻辑性地或管理性地偏离临床试验方案，不会对受试者的安全和获益产生实质性的作用，也不会影响所收集数据的价值［6］。严重方案偏离则会影响到受试者安全和权益，或影响临床试验的科学性，或影响临床试验数据的完整性、真实性和可靠性，将被记述在临床研究报告中，生物统计师和项目医学专员会考虑将其从符合方案人群或其他分析数据人群中剔除［7］。本文通过对已有文献报道的临床试验实施过程中发生的方案偏离进行归类与原因分析，拟探讨建立研究者管理体系，规范对研究者的管理，降低方案偏离的发生率，提高研究者的临床研究水平，保障受试者的安全和权益，提高临床试验质量。

资料与方法

1.检索策略

本文以“临床试验”“方案偏离”为主题词，在中国知网、万方数据知识服务平台和维普网数据库，检索自建库以来至2023年1月5日的相关文献。

2.文献纳入与排除标准

⑴纳入标准：中英文文献；文献中明确问题的性质是在医疗机构开展的由申办者发起的药物临床试验，而且与方案偏离相关。⑵排除标准：重复文献；无法获取全文的文献，如会议论文、摘要等。

3.文献筛选

由2位评价人员（胡志琴和郑思超）独立筛选文献资料与提取数据，然后进行复核。当筛选结果或提取数据出现不一致时，再与第3位评价人员（李咏梅）共同讨论决定。根据纳入和排除标准，首先利用EndNote X9文献管理器自动查找重复文献，再人工复查并进行文献剔除，然后阅读文献的标题及摘要进行初筛，最后阅读全文后纳入符合纳入与排除标准的文献。

4.资料提取内容

由两位评价人员对纳入文献的基本信息（第一作者、发表年份）、方案偏离的类别与发生例次进行提取汇总。

结果

1.文献检索结果

共检索出文献122篇，经EndNote X9查重剔除重复的文献后得到文献71篇，再通过阅读标题、摘要及全文，最终纳入11篇符合纳入/排除标准的文献，均为中文（图1）。文献的检索和筛选流程图见图2。

图1 11篇最终纳入文献的基本信息

图2 文献的检索和筛选流程图

2.文献数据的提取与分析

两位评价人员（胡志琴和郑思超）分别提取纳入的11篇文献的基本信息（第一作者、发表年份）、方案偏离的名称及其发生例次，并互相复核（图1）［8-18］。两位评价人员对提取的数据中临床试验方案偏离问题的类别、发生例次及发生率进行统计。结果显示，临床试验方案偏离问题89个，根据方案偏离的类别归类为8大类，其中方案偏离发生例次及发生率排在前3位的问题类别为试验程序问题（6 264例次，58.72%）、试验用药品（investigational product，IP）的管理与使用问题（1 594例次，14.94%）及纳入/排除标准方面的问题（1 362例次，12.77%）。

3.方案偏离的具体情况

⑴知情同意过程：受试者未签署知情同意书，由非授权的研究人员获取受试者的知情同意，知情同意版本更新后没有再次获得受试者的知情同意，知情同意书填写不规范等。⑵纳入/排除标准：不符合入选标准或符合排除标准的对象被纳入了临床试验。⑶试验用药品的管理与使用：药物的运输、接收、分发、使用或计数没有记录；药物存储条件不符合要求；发放过期药物给受试者；将药物给非合格的受试者使用；非授权的研究医生开具处方；受试者未按照方案规定接受药物干预，如药物剂量、给药途径、预处理或后处理、用法用量等错误。⑷禁用药物：受试者服用了方案中禁止的合并用药。⑸试验程序：生物样本采集与管理、检查检验、指标评估、超窗、盲法或随机的流程或标准操作规程不依从，以及违反《药物临床试验质量管理规范》（GCP）或相关法律法规及要求等。⑹安全性报道：不遵循方案中有关严重不良事件报告的规定。⑺退出试验标准：受试者的状况符合中止试验标准的情况或达到了退出标准而未被退出试验。

4.发生方案偏离的原因分析

方案偏离的责任主体可以是申办者或其委托的合同研究组织（CRO）相关人员、研究者/机构和受试者。⑴申办者方面：申办者方面的原因造成的方案偏离往往是重大的系统错误，如方案设计的科学性与可行性差：纳入/排除标准的设计不合理；评价指标的设定在临床上难以执行，致经常发生受试者访视、检查、检验缺失或超窗；试验用药品的供应环节出现问题，致受试者的药物供应中断；对研究者培训不到位等。⑵CRO相关人员方面：CRO人员经验不足；对方案和研究中心流程的熟悉度不够；对研究者培训不到位；监查力度与频次不合理；未及时与研究者有效沟通；前期准备工作不到位。⑶研究者/机构方面：研究者对GCP相关法律法规及要求、试验方案和制度文件［管理制度、职责、标准作业程序（SOP）、应急预案等［19］］不熟悉，对试验流程和相关操作不熟悉；知情同意时未能向受试者详细解释方案的要求或对受试者的依从性预判不足；研究者对受试者的管理不妥当，致使其依从性低；机构可能不具备适当的设施，如某项检查需要到另一医疗机构去做；设备故障导致药物、样本超温；信息在传输过程中出现延时或者损失等。⑷受试者方面：受试者可能因对方案的理解不充分或个体行为不受控而发生方案偏离［20］。

讨论

分析从数据库检索报道方案偏离的11篇文献，结果显示方案偏离的发生例次与发生率排在前3位的问题类别为试验程序问题（6 264例次，58.72%）、IP 的管理与使用问题（1 594例次，14.94%）及纳入/排除标准方面的问题（1 362例次，12.77%）。我们对上述方案偏离进行根本原因分析，发现多数方案偏离的责任主体是研究者，而方案偏离的发生显著影响着临床试验的整体质量［20］。为降低方案偏离的发生率，规范对研究者的管理，本文拟从组织架构、管理层面和业务流程3个方面探讨建立研究者管理体系。⑴组织架构：在各个专业科室建立由专业负责人、项目负责人、专业护士长、秘书、质控员、药物管理和资料管理组成的研究者团队，并制定相应的人员职责。⑵管理层面：机构和专业科室分别制定临床试验运行管理制度、质控制度、人员培训与考核制度、临床试验项目研究者劳务费发放制度、人员职责、专业科室特色制度和SOP等制度文件。机构和专业组制定培训计划，定期对研究者开展GCP相关法律法规及要求的培训与考核、机构的制度文件及专业科室特色的制度文件等。为鼓励研究者积极参与临床试验，将临床试验实施质量、研究者培训与考核情况纳入临床试验项目研究者劳务费发放的考核指标，并逐步将研究者主持或参与临床试验项目纳入其职称评聘指标。⑶业务流程：项目负责人和专业科室质控员把控临床试验运行的全过程。在试验开展前，项目负责人组织研究者学习及修订临床试验方案、知情同意书、研究者手册、病例报告表、样本管理和药物管理SOP、记录表格等资料，组织相关操作演练。在试验开展中，专业科室和机构质控员根据临床试验项目风险程度和研究者经验制定质控计划，对于风险较高或研究者经验不足的试验项目应加大检查力度。同时，对于质量检查中发现的问题，专业科室和机构质控员根据其严重性和责任主体进行分级管理，与研究者/申办者建立有效的沟通渠道，及时向主要研究者/申办者反馈问题，协助研究者进行问题整改，必要时对研究者进行再培训与考核。在试验完成时，项目负责人组织研究者召开临床试验项目复盘会议，梳理试验运行流程，分析试验运行中存在的问题，总结项目实施经验。此外，机构和专业科室还应着重培养研究者在审核临床试验方案科学性与可行性、受试者保护、研究者授权分工的合理性、特殊操作的SOP等方面的意识与能力。

在临床试验项目运行的过程中逐步从组织架构、管理层面和业务流程3个方面对研究者管理体系进行优化，逐渐探索出适合本机构特色的研究者管理体系，以规范对研究者的管理，提高研究者的临床研究水平，降低方案偏离的发生率，保障受试者的安全和权益，保证临床试验数据的真实、可靠与合规性。

作者贡献声明胡志琴：撰写论文、查找并整理文献；郑思超：查找并整理文献、修改论文；汪小乐、王腾华、方翼：文献查找及收集；李咏梅：审校论文