格列美脲联合二甲双胍和节律运动干预对2型糖尿病患者胰岛功能、心血管危险的影响

王立新 刘长虎 王明磊 梁军 李敏 高琳琳

1济南市第二人民医院内科，济南 250001；2济南市中心医院保健兼老年一病房，济南 250001；3济南市第三人民医院内分泌科，济南 250013

2型糖尿病是临床常见的慢性代谢紊乱性疾病，患者体内存在胰岛素抵抗、胰岛素分泌相对不足，导致血糖升高，常伴有脂质、蛋白质代谢紊乱［1］。随着病程进展，可引发心脑血管、肾脏、视网膜、外周神经等并发症［2］。目前，临床对于2型糖尿病的治疗以饮食控制、适度运动以及药物治疗为主。二甲双胍属于双胍类降糖药物，是目前临床治疗2型糖尿病的一线药物，可通过增加外周组织对葡萄糖的利用而发挥降糖作用［3］。

格列美脲是一种新型磺脲类降糖药物，可通过调节胰岛分泌而产生降糖作用。已有的研究认为，二甲双胍与格列美脲二者联合应用时可产生协同作用，在短期内即可达到满意的血糖控制效果［4］。但对其作用机制以及对心血管系统的影响相关研究较少。本研究探讨格列美脲联合二甲双胍和节律运动干预对2型糖尿病患者胰岛功能、炎症状态和心血管危险的影响，现报道如下。

资料与方法

1.一般资料

选取2020年1月至2023年2月来济南市第二人民医院治疗的99例2型糖尿病患者，依据掷硬币法分为对照组和观察组。对照组50例采用二甲双胍结合节律运动治疗，观察组49例采用格列美脲联合二甲双胍和节律运动治疗。对照组男31例，女19例；年龄45～73（61.25±2.64）岁；病程2～12（6.42±3.19）年。观察组男30例，女19例；年龄44～71（61.31±2.60）岁；病程3～11（6.37±3.21）年。两组患者性别、病程及年龄比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）。患者及家属同意本次研究并签署知情同意书，本研究经医院医学伦理委员会批准（JNEYE20230611）。

纳入标准：（1）患者年龄42～75岁；（2）患者符合《中国2型糖尿病防治指南（2017年版）》［5］中的2型糖尿病诊断标准；（3）无血液系统疾病者；（4）不合并其他系统疾病患者。排除标准：（1）精神疾病患者；（2）恶性肿瘤或急性感染患者；（3）对本次研究药物过敏患者；（4）肝肾功能不全者；（5）有出血倾向或者凝血功能障碍患者。

2.方法

所有患者均控制饮食，对照组采用二甲双胍（中美上海施贵宝制药有限公司）结合节律运动治疗，口服二甲双胍0.25～0.50 g/次，2～3次/d，于餐中或餐后即刻服用。节律运动：每日进行有氧慢跑30～60 min，注意调节呼吸、控制步幅和速度，注意监测心率，当心率超过120次/min时停止运动。发生低血糖反应时含服糖块。观察组采用格列美脲（赛诺菲安万特北京制药有限公司）联合二甲双胍和节律运动治疗。口服格列美脲1～2 mg/d，于早餐前顿服。二甲双胍和运动疗法同对照组。两组均于治疗3个月后评价疗效。

3.观察指标

（1）比较两组患者空腹血糖（fasting plasma glucose，FPG）、体质量指数（body mass index，BMI）、糖化血红蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）、空腹胰岛素（fasting insulin，FINS）、餐后2 h血糖（2-hour postprandial glucose，2hPG）值；（2）比较两组患者胰岛素抵抗指数（homeostatic model assessment of insulin resistance，HOMA-IR）、胰岛素敏感指数（insulin sensitivity index，ISI）及胰岛β细胞功能指数（HOMA-β）；（3）比较两组患者血清白细胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）、C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）及肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）水平；（4）比较两组患者三酰甘油（triglyceride，TG）、低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）及总胆固醇（total cholesterol，TC）水平；（5）比较两组不良反应发生情况，包括低血糖、肝功异常、心力衰竭、心动过快及心绞痛。

于治疗前、治疗3个月后抽取患者空腹静脉血标本10 ml，分装于三支真空采血管，一支血标本以转速2 500 r/min离心10 min（离心半径30 cm），取血清采用深圳迈瑞生物医疗电子股份有限公司BS-200型全自动生化分析仪检测FPG、FINS、TG、TC、LDL-C。于进食后2 h后再次取血同法检测2hPG。计算HOMA-IR=FINS×FPG/22.5。ISI=1/HOMA-IR。HOMA-β=20×FINS（/FPG-3.5）。一支血标本采用日本Tosoh公司7180型全自动糖化血红蛋白仪检测HbA1c。一支血标本以转速3 500 r/min离心10 min（离心半径30 cm），取血清采用深圳迈瑞生物医疗电子股份有限公司RT-96A型酶标仪检测IL-1β、CRP、TNF-α水平，酶联免疫吸附法试剂盒为上海臻科生物科技有限公司产品。

4.统计学方法

数据分析采用SPSS 20.0软件，计量资料包括年龄、FPG等，数据符合正态分布，采用（）表示，独立样本t检验分析组间指标差异，配对t检验分析组内治疗前后指标差异；计数资料包括性别及不良反应发生情况等，χ2检验分析组间指标差异；P＜0.05即认为差异有统计学意义。

结果

1.两组治疗效果比较（表1）

表1 两组2型糖尿病患者治疗效果比较（）

表1 两组2型糖尿病患者治疗效果比较（）

注：对照组采用二甲双胍结合节律运动治疗，观察组采用格列美脲联合二甲双胍和节律运动治疗；FPG为空腹血糖，HbA1c为糖化血红蛋白，BMI为体质量指数，FINS为空腹胰岛素，2hPG为餐后2 h血糖；与同组治疗前比较，aP＜0.05

治疗后7.34±1.14a 8.04±1.23a-2.935 0.004组别观察组对照组t值P值例数49 50 FPG（mmol/L）治疗前9.03±1.38 8.98±1.40 0.179 0.858治疗后6.68±1.21a 7.25±1.26a-2.295 0.024 HbA1c（%）治疗前10.29±1.33 10.35±1.30-0.227 0.821治疗后7.10±0.95a 7.71±1.03a-3.061 0.003 BMI（kg/m2）治疗前24.84±2.47 24.79±2.52 0.100 0.921治疗后24.52±2.36 24.63±2.38-0.231 0.818 FINS（μU/ml）治疗前12.86±3.52 12.79±3.56 0.098 0.922治疗后7.68±2.57a 8.94±2.96a-2.260 0.026 2hPG（mmol/L）治疗前13.20±1.38 13.23±1.41-0.107 0.915

两组治疗前FPG、BMI、HbA1c、FINS、2hPG及治疗后BMI比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）；两组治疗后FPG、HbA1c、FINS及2hPG较治疗前降低且治疗后观察组四项指标均低于对照组（均P＜0.05）。

2.两组治疗前后胰岛功能比较（表2）

表2 两组2型糖尿病患者治疗前后胰岛功能比较（）

表2 两组2型糖尿病患者治疗前后胰岛功能比较（）

注：对照组采用二甲双胍结合节律运动治疗，观察组采用格列美脲联合二甲双胍和节律运动治疗；HOMA-IR为胰岛素抵抗指数，HOMA-β为胰岛β细胞功能指数，ISI为胰岛素敏感指数；与同组治疗前比较，aP＜0.05

ISI治疗后2.95±0.43a 2.64±0.47a 3.422 0.001组别观察组对照组t值P值例数49 50 HOMA-IR治疗前4.14±0.85 4.12±0.87 0.116 0.908治疗后2.15±0.39a 2.39±0.40a-3.022 0.003 HOMA-β治疗前36.54±3.80 36.61±3.77-0.092 0.927治疗后47.63±2.75a 45.91±2.61a 3.192 0.002治疗前1.63±0.36 1.65±0.37-0.273 0.786

治疗前两组胰岛功能比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）；治疗后两组HOMA-IR较治疗前降低，且观察组降低幅度大于对照组（均P＜0.05），治疗后两组ISI及HOMA-β比治疗前上升，且治疗后观察组高于对照组（均P＜0.05）。

3.两组治疗前后血清炎症因子比较（表3）

表3 两组2型糖尿病患者治疗前后血清炎症因子比较（）

表3 两组2型糖尿病患者治疗前后血清炎症因子比较（）

注：对照组采用二甲双胍结合节律运动治疗，观察组采用格列美脲联合二甲双胍和节律运动治疗；IL-1β为白细胞介素-1β，CRP为C反应蛋白，TNF-α为肿瘤坏死因子；与同组治疗前比较，aP＜0.05

治疗后8.62±1.36a 9.54±1.59a-3.091 0.003组别观察组对照组t值P值例数49 50 IL-1β（ng/L）治疗前12.85±3.04 12.64±3.08 0.341 0.734治疗后4.86±1.02a 5.48±1.23a-2.727 0.008 CRP（mg/L）治疗前3.75±0.05 3.74±0.06 0.900 0.370治疗后1.34±0.03a 1.39±0.04a-7.025＜0.001 TNF-α（ng/L）治疗前23.42±3.82 23.26±3.90 0.206 0.837

治疗前两组血清炎症因子比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）；治疗后两组IL-1β、CRP及TNF-α 3个炎症因子水平比治疗前降低且治疗后观察组低于对照组（均P＜0.05）。

4.两组治疗前后血脂指标比较（表4）

表4 两组2型糖尿病患者治疗前后血脂指标比较（mmol/L，）

表4 两组2型糖尿病患者治疗前后血脂指标比较（mmol/L，）

注：对照组采用二甲双胍结合节律运动治疗，观察组采用格列美脲联合二甲双胍和节律运动治疗；TG为三酰甘油，TC为总胆固醇，LDL-C为低密度脂蛋白胆固醇；与同组治疗前比较，aP＜0.05

TG TC LDL-C治疗后2.50±0.29a 2.69±0.32a-3.094 0.003组别观察组对照组t值P值例数49 50治疗前5.23±1.16 5.19±1.14 0.173 0.863治疗后4.17±1.18a 4.73±1.02a-2.528 0.013治疗前4.82±2.23 4.75±2.27 0.155 0.877治疗后2.28±0.95a 2.89±1.13a-2.904 0.005治疗前3.70±0.38 3.73±0.40-0.382 0.703

治疗前两组血脂指标比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）；治疗后两组TG、LDL-C及TC水平较治疗前下降，且观察组患者下降幅度更大（均P＜0.05）。

5.两组不良反应发生情况比较（表5）

表5 两组2型糖尿病患者不良反应发生情况比较[例（%）]

观察组低血糖、肝功异常、心力衰竭、心动过速及心绞痛不良反应总发生率与对照组患者比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

讨论

随着老龄化社会的到来，中国2型糖尿病患者的数量呈现快速增长态势，流行病学调查发现，中国2型糖尿病的患病率从20世纪80年代的0.67%升高至2013年的10.40%［6］。中国由于人口基数较大，已成为世界上2型糖尿病患者最多的国家［7］。饮食、运动等生活方式干预以及药物治疗是目前临床治疗2型糖尿病的主要方法，而降糖治疗是一个长期的过程，选择安全、有效的降糖药物对于控制血糖、减少并发症非常重要［8］。二甲双胍是2型糖尿病的一线用药，单用或联合应用均可取得一定的疗效［9］。

格列美脲是第三代磺脲类降糖药物，可促进胰岛素分泌，作用时间持久，降血糖效果良好。与其他磺脲类降糖药物相比，格列美脲引起的低血糖反应更少［10］。本研究发现，两组治疗后FPG、HbA1c、FINS及2hPG较治疗前降低且治疗后观察组四项指标均低于对照组。治疗后两组ISI、HOMA-β比治疗前上升，且治疗后观察组高于对照组；HOMA-IR较治疗前降低，且观察组降低幅度大于对照组患者。这一结果提示，格列美脲联合二甲双胍及节律运动治疗2型糖尿病可更好地降低血糖、改善胰岛素抵抗状态。这与已有的研究报道结论一致［11］。这是由于二甲双胍可通过提高外周组织对胰岛素的敏感性，促进葡萄糖的利用率，并控制肝糖原异生和肝糖输出而控制血糖［12］。格列美脲可诱导胰岛素β细胞去极化，开放电压敏感钾通道，引起钙离子内流，通过胞吐作用刺激胰岛素分泌而降低血糖水平［13］。两种药物联用时可通过不同的降糖机制发挥协同增效作用，更好地纠正机体胰岛素抵抗状态，降低血糖水平。

机体胰岛素抵抗是引起2型糖尿病的主要原因，胰岛素抵抗与机体微炎症、肥胖、某些疾病等有关［14］。IL-1β是引起机体微炎症最活跃的细胞因子，可促进胰岛素抵抗，引起血管内皮受损，与2型糖尿病患者的血管并发症有关［15］。CRP是敏感的炎症因子，在炎症早期即可升高［16］。TNF-α高表达时可促进脂肪分解，引起血浆游离脂肪酸升高而导致胰岛素抵抗［17］。本研究发现，治疗后两组IL-1β、CRP和TNF-α水平比治疗前降低且治疗后观察组低于对照组。这一结果提示，格列美脲联合二甲双胍及节律运动治疗2型糖尿病可更好地减轻机体微炎症状态，这是其减轻胰岛素抵抗状态的重要机制。这是由于格列美脲除降糖作用外，还具有抑制血小板聚集、抗炎、免疫调节作用［18］。李凤等［19］研究证实，格列美脲可显著降低2型糖尿病患者血糖，改善脂代谢，降低血清IL-1β水平、抑制NALP3炎性小体的活性，具有良好的抗炎作用。

2型糖尿病患者常伴有脂质代谢紊乱，体内TC、TG等含量增多时可导致胰岛β细胞内胆固醇积聚过度，从而影响胰岛β细胞功能［12］。本研究发现，治疗后两组TG、LDL-C及TC水平较治疗前下降，且观察组患者下降幅度更大。这一结果提示，格列美脲联合二甲双胍及节律运动治疗2型糖尿病有助于调节脂质代谢，减轻高脂血症状态，从而保护胰岛β细胞功能。

本研究还发现，对照组与观察组低血糖、肝功异常、心力衰竭、心动过速及心绞痛不良反应总发生率相仿。这一结果提示，格列美脲联合二甲双胍及节律运动治疗2型糖尿病的安全性良好，不会显著增加不良反应风险。

综上所述，格列美脲联合二甲双胍及节律运动治疗2型糖尿病，降糖效果更好，能明显改善患者的胰岛功能、血脂水平，患者炎症反应更低，心血管不良反应少。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突