达格列净治疗2型糖尿病合并Ⅰ～Ⅲ级心力衰竭患者的疗效

怀斌 胡琳 杜洁 徐鑫

1济南市第二人民医院药学部，济南 250021；2济南市妇幼保健院药学部，济南 250001；3山东第一医科大学第三附属医院药剂科，济南 250031；4商丘市第一人民医院内分泌科，商丘 476100

糖尿病是一种威胁我国人民身体健康的最为严重的公共卫生问题，其发病率呈现逐年上升的趋势［1］。糖尿病包括1型和2型，其中2型更为常见。2型糖尿病因血糖水平升高常会导致患者出现心肾功能及神经组织器官损伤，容易诱发患者出现心血管不良事件。近年来，2型糖尿病患者发生心血管疾病的死亡风险增加了2～3倍，其中有近25%的患者伴有心力衰竭。研究发现，2型糖尿病是引发心力衰竭的风险因素之一［2］。因此，应加强对糖尿病患者的心功能保护。目前，临床上十分关注2型糖尿病合并心力衰竭患者降糖药物治疗的安全性，同时也希望研发出新型降糖药物，既能协同治疗心功能不全，又能减少并发症的发生。近年来，新型降糖药物钠-葡萄糖协同转运蛋白-2（sodium-glucose cotransporter-2，SGLT-2）抑制剂受到了广泛的关注，其可以降低患者机体血糖水平，还能够使心血管获益［3］。达格列净属于SGLT-2抑制剂，其能够降低血糖水平，还能够增强心肌纤维细胞的浸润程度，避免出现钠离子超载现象，并能够改善患者的心肌痉挛［4］。因此，本研究旨在探讨达格列净在2型糖尿病合并Ⅰ～Ⅲ级心力衰竭患者中的疗效。

资料与方法

1.一般资料

收集2020年1月至2022年12月济南市第二人民医院收治的120例2型糖尿病合并Ⅰ～Ⅲ级心力衰竭患者，以随机数字表法分为对照组和观察组各60例。观察组中，男女比例为33/27；年龄52～73（59.27±4.33）岁；病程3～14（7.57±1.42）年；纽约心脏病协会（NYHA）分级：Ⅰ级13例，Ⅱ级30例，Ⅲ级17例。对照组中，男女比例为32/28；年龄50～74（59.34±4.38）岁；病程3～15（7.58±1.44）年；NYHA分级：Ⅰ级12例，Ⅱ级31例，Ⅲ级17例。两组一般资料差异均无统计学意义（均P＞0.05），具有可比性。

2.纳入标准和排除标准

（1）纳入标准：①经实验室检查及心电图检查等确诊为2型糖尿病合并Ⅰ～Ⅲ级心力衰竭者；②临床资料完整者；③患者知情同意者；④意识清晰及认知功能正常者。（2）排除标准：①合并恶性肿瘤者；②精神障碍者；③患者不同意参加本研究者；④合并心脏瓣膜疾病等其他心脏疾病者。

3.方法

两组均接受常规基础降糖和改善心血管症状的治疗，给予胰岛素、呋塞米、血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂进行基础抗糖治疗，给予β受体阻滞剂如美托洛尔和卡维地洛等以控制心力衰竭症状，并指导患者进行运动锻炼。

3.1.对照组 对照组采取常规治疗，给予二甲双胍（生产企业：北京中新制药厂；批准文号：国药准字H13020586；规格：0.25 g×48片）口服治疗，给药剂量为每次500 mg，每天3次，连续治疗3个月。

3.2.观察组 观察组采取达格列净治疗，在对照组基础上加用达格列净片［生产厂家：Astra Zeneca Pharmaceuticals LP（阿斯利康制药有限公司分装）；批准文号/生产许可证号：国药准字HJ20170119（原国药准字J20170040）；规格：10 mg×14片］口服治疗，给药剂量为每次10 mg，每天1次，连续治疗3个月。

4.观察指标

（1）比较两组患者的疗效，判定标准：①显效：治疗后空腹血糖、餐后2 h血糖水平下降超过50%，心功能升高在2级以上；②有效：空腹血糖、餐后2 h血糖水平下降在30%～50%之间，心功能升高1级；③无效：空腹血糖、餐后2 h血糖水平下降在30%以下，心功能无明显改善甚至出现加重。总有效率=显效率+有效率［5］。

（2）比较两组患者的心功能指标，采用彩色多普勒超声检查心输出量（CO）、每搏输出量（SV）和左心室射血分数（LVEF）。其正常范围如下：CO的正常范围为3.5～8.0 L/min；SV的正常范围为60～80 ml；LVEF的正常范围为50%～70%。

（3）比较两组患者的抗氧化能力，采集患者空腹静脉血进行检测，检测指标包括丙二醛（MDA）、超氧化物歧化酶（SOD）和总抗氧化能力（TAC）。

（4）比较两组患者的不良反应，包括低血糖、泌尿生殖系统感染、肝肾功能异常、胃肠道不适等。

（5）比较两组患者的生命质量。采用明尼苏达心力衰竭生活质量问卷（Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire，MLHFQ）［6］评价生命质量。该问卷包括21个条目，每个条目采用4级评分法，总分为0～84分；得分高低与患者生命质量成反比。

5.统计学方法

全文实验数据以SPSS 21.0软件对数据进行处理，计数资料以［例（%）］形式显示，行χ2检验；计量资料符合正态分布，以（）形式显示，行t检验；P＜0.05为差异有统计学意义。

结果

1.两组2型糖尿病合并Ⅰ～Ⅲ级心力衰竭患者临床疗效比较（表1）

表1 两组2型糖尿病合并Ⅰ～Ⅲ级心力衰竭患者临床疗效比较[例（%）]

与对照组比较，观察组治疗后的总有效率更高，差异有统计学意义（P＜0.05）。

2.两组2型糖尿病合并Ⅰ～Ⅲ级心力衰竭患者心功能指标比较（表2）

表2 两组2型糖尿病合并Ⅰ～Ⅲ级心力衰竭患者治疗前后心功能指标比较（）

表2 两组2型糖尿病合并Ⅰ～Ⅲ级心力衰竭患者治疗前后心功能指标比较（）

注：对照组采取二甲双胍及常规治疗，观察组在对照组基础上采取达格列净治疗；CO为心输出量，SV为每搏输出量，LVEF为左心室射血分数；与本组治疗前比较，aP＜0.05

治疗后59.33±4.85a 57.18±4.32a 2.564 0.012组别观察组对照组t值P值例数60 60 CO（L/min）治疗前2.64±0.36 2.67±0.38 0.444 0.658治疗后4.38±0.78a 3.81±0.73a 4.133＜0.001 SV（ml）治疗前41.48±4.24 41.67±4.45 0.238 0.811治疗后59.38±5.27a 55.37±5.31a 4.152＜0.001 LVEF（%）治疗前44.28±2.16 44.17±2.23 0.274 0.784

治疗前，两组的心功能指标比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）；治疗后，两组的心功能指标均优于治疗前，差异均有统计学意义（均P＜0.05），且与对照组比较，观察组治疗后的心功能指标更优，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。

3.两组2型糖尿病合并Ⅰ～Ⅲ级心力衰竭患者抗氧化能力比较（表3）

表3 两组2型糖尿病合并Ⅰ～Ⅲ级心力衰竭患者治疗前后抗氧化能力比较（）

表3 两组2型糖尿病合并Ⅰ～Ⅲ级心力衰竭患者治疗前后抗氧化能力比较（）

注：对照组采取二甲双胍及常规治疗，观察组在对照组基础上采取达格列净治疗；MDA为丙二醛，SOD为超氧化物歧化酶，TAC为总抗氧化能力；与本组治疗前比较，aP＜0.05

治疗后8.32±1.11a 7.79±1.03a 2.771 0.008组别观察组对照组t值P值例数60 60 MDA（nmol/ml）治疗前7.11±1.35 7.06±1.24 0.211 0.833治疗后4.67±1.21a 6.25±1.37a 6.696＜0.001 SOD（U/ml）治疗前68.68±8.14 67.46±8.84 0.786 0.433治疗后83.26±11.83a 73.51±10.25a 4.825＜0.001 TAC（nmol/ml）治疗前6.14±1.36 6.12±1.27 0.083 0.934

治疗前，两组抗氧化能力比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）；治疗后，与对照组比较，观察组的抗氧化能力更强，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。

4.两组2型糖尿病合并Ⅰ～Ⅲ级心力衰竭患者不良反应发生率比较（表4）

表4 两组2型糖尿病合并Ⅰ～Ⅲ级心力衰竭患者不良反应发生率比较[例（%）]

观察组患者治疗后的不良反应发生率与对照组比较差异无统计学意义（P＞0.05）。

5.两组2型糖尿病合并Ⅰ～Ⅲ级心力衰竭患者生命质量比较（表5）

表5 两组2型糖尿病合并Ⅰ～Ⅲ级心力衰竭患者治疗前后生命质量评分比较（分，）

表5 两组2型糖尿病合并Ⅰ～Ⅲ级心力衰竭患者治疗前后生命质量评分比较（分，）

注：对照组采取二甲双胍及常规治疗，观察组在对照组基础上采取达格列净治疗；与本组治疗前比较，aP＜0.05

治疗后52.58±3.39a 62.47±4.45a 13.694＜0.001组别观察组对照组t值P值例数60 60治疗前76.23±5.17 77.18±5.33 0.991 0.324

治疗前，两组生命质量评分比较差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，与对照组比较，观察组的生命质量评分更低，差异有统计学意义（P＜0.05）。

讨论

糖尿病是一种终身性疾病，患者需长期进行控糖治疗，由于一些患者血糖水平控制不佳，因此，容易并发心脑血管疾病、视网膜病变、糖尿病肾病及神经病变等问题，其中心力衰竭是糖尿病的常见并发症。2型糖尿病合并心力衰竭的发病机制为2型糖尿病患者机体长期糖脂代谢紊乱，致使心肌细胞代谢发生异常，机体能量因供不应求后处于饥饿状态，使心脏的微血管内皮细胞出现增生，导致基底膜增厚，最终引发心血管疾病病症［7］。2型糖尿病合并心力衰竭以血糖水平持续升高作为主要致病原因，以心力衰竭引发的心肌细胞受损作为危急重症，2型糖尿病与心力衰竭二者互相影响，导致患者病情加重，严重威胁着患者的生命健康［8］。目前，临床上使用的降糖药物种类繁多，多采取口服降糖药物治疗为主［9］。常用的口服降糖药物有双胍类和磺脲类等，不同的降糖药物治疗后的预后明显不同［10］。目前，阿斯利康宣布美国食品药品监督管理局（FDA）批准安达唐（达格列净）用于治疗因2型糖尿病、心血管疾病或多发性心脏病引起的心力衰竭。而我国近年来也主要采用SGLT-2抑制剂治疗2型糖尿病合并慢性心力衰竭。

二甲双胍是一种常用的治疗2型糖尿病的降糖药，其能够促使机体无氧糖酵解，提高机体的葡萄糖利用率，抑制机体肝糖的生成，从而降低血糖水平，但二甲双胍对心力衰竭无显著改善作用，因此，存在一定的局限性。达格列净是一种SGLT-2抑制剂，其独立于胰岛素的降糖作用，能够选择性抑制肾脏对葡萄糖的再吸收，在不影响机体胰岛素分泌的情况下发挥利尿作用，降低机体心脏负荷。达格列净发挥改善左心室舒张功能作用的机制为通过活性氧簇/信号转导与转录活化因子3信号通路促进巨噬细胞由M2型向M1型转化，从而减少心肌纤维细胞的浸润，减缓心肌纤维化进程。此外，达格列净还具有抗氧化应激、抗炎等效果，可明显改善患者心功能［11］。

欧振飞等［4］的研究数据显示，采用达格列净治疗的患者的LVEF优于对照组（P＜0.05）；与对照组比较，达格列净组治疗3个月和12个月左心房容积指数（LAVI）、左心室质量指数（LVMI）、左心室舒张早期二尖瓣血流最大速度（E）/舒张早期二尖瓣环峰值速度（e'）等超声心动图参数明显降低（均P＜0.05）。结果提示，达格列净可以改善2型糖尿病合并心力衰竭患者的心功能。分析原因为：达格列净作为SGLT-2抑制剂，是一种新型的降糖药物，可产生减少左心室负荷、减轻心脏纤维化和炎症反应，改善心肌能量代谢等心血管获益。

本研究结果显示，观察组治疗后的总有效率高于对照组，CO、SV、LVEF等心功能指标均高于治疗前和对照组，生命质量评分低于治疗前和对照组（均P＜0.05）。本研究结果验证了欧振飞等［4］研究的有效性。结果说明：达格列净治疗2型糖尿病合并Ⅰ～Ⅲ级心力衰竭患者疗效显著，可提高心功能。分析原因可能为：（1）二甲双胍降糖机制为通过增加患者肌肉组织对于胰岛素的敏感性而发挥作用，但二甲双胍的口服吸收率较低，导致体内药物浓度较低，机体血糖水平控制不佳，增加了患者的心脏压力负荷，从而延缓了患者的心功能恢复。（2）达格列净通过直接抑制Na+/H+转运蛋白活性，降低胞质Na+、Ca2+含量，导致Ca2+浓度降低，改善心肌主动舒张功能，减轻了对心肌的不利影响，有助于改善心力衰竭症状。达格列净的心功能改善机制为通过减轻患者的体质量、调节血脂增加患者体液和热量的排泄，使机体脂肪减少，改善了内皮功能障碍，并减少了心外膜脂肪的累积，减少心脏前负荷和减少容量负荷，对左心室舒张功能障碍的改善起积极作用，进而改善了患者的心功能，从而提高患者的生命质量。

研究表明，糖尿病伴心力衰竭患者因心肌长时间缺血缺氧而产生大量的活性氧，通过产生氧化脂质和内源性抗氧化防御调节因子水平下调后加重了患者的心功能障碍［12］。在正常的生理状态下，糖尿病伴心力衰竭患者自身可以利用抗氧化酶和抗氧化剂将其体内的自由基清除，但糖尿病患者体内的抗氧化酶活性降低，导致其体内的自由基堆积，机体产生了强化的氧化应激反应，对机体的自由基清除能力进行了反馈性的抑制，最终导致恶性循环［13］。观察组治疗后的MDA水平低于治疗前和对照组，SOD、TAC高于治疗前和对照组（均P＜0.05）。结果说明：达格列净可有效改善2型糖尿病合并Ⅰ～Ⅲ级心力衰竭患者机体氧化应激状态。分析原因可能为：达格列净通过改善能量代谢直接影响患者心肌能量代谢，清除了机体的多余自由基，减弱了金属离子的螯合作用，增强了机体的抗心肌氧化应激能力［14］。

杨震等［14］的研究数据显示，采用达格列净治疗的观察组的药物相关不良事件的发生率与对照组相似（P＞0.05）。本研究结果显示，观察组患者治疗后的不良反应发生率与对照组比较差异无统计学意义（P＞0.05）。结果说明：达格列净治疗2型糖尿病合并Ⅰ～Ⅲ级心力衰竭患者的安全性较高。

综上所述，达格列净治疗2型糖尿病合并Ⅰ～Ⅲ级心力衰竭患者的降糖效果明显，可提高机体的抗氧化能力，改善患者的心功能，从而提高了患者的生命质量，且具有较高的用药安全性。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

作者贡献声明怀斌：酝酿和设计试验，对文章的知识性内容作批评性审阅，统计分析；胡琳：分析/解释数据，起草文章，统计分析；杜洁：实施研究，对文章的知识性内容作批评性审阅，行政、技术或材料支持；徐鑫：采集数据，起草文章，行政、技术或材料支持