肝素结合蛋白对脓毒症患儿脓毒症相关性脑病的预测价值

宋佳佳，邵磊

脓毒症相关性脑病（SAE）是脓毒症的严重并发症，病死率较高，且存活者可遗留认知功能障碍和精神异常[1]。因此，早期筛查SAE 高危人群并给予预防性干预措施意义重大。目前，临床诊断SAE 主要以排他性诊断为主，缺乏特异性的生物标志物。肝素结合蛋白（HBP）是中性粒细胞分泌的一种颗粒蛋白，其可通过影响血管内皮细胞通透性，激活炎症介质，进而参与由感染引起的炎症反应，是细菌感染发生时最早升高的标志物之一，已逐渐被用于脓毒症患者的诊断及预测[2-3]。但其是否能够作为SAE 的预测因子尚未有明确报道。本研究旨在探讨HBP对脓毒症患儿SAE 发生的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 择淳安县第一人民医院2021年1月至2022年12月收治的脓毒症患儿100 例。纳入标准：（1）脓毒症符合《中国严重脓毒症/脓毒性休克治疗指南（2014）》[4]中相关诊断标准；（2）首次确诊。排除标准：（1）存在脓毒症合并脑炎、脓毒症合并代谢性疾病等；（2）合并免疫系统疾病；（3）存在中枢神经系统病变；（4）合并先天性脑发育异常；（5）合并心、肝、肾等器官衰竭。本研究经淳安县第一人民医院伦理委员会审批通过，患儿家属均签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 临床资料收集 记录纳入患儿性别、年龄、体质量指数（BMI）、体温、感染部位、入院24 h 内急性生理与慢性健康状况评分Ⅱ[5]（APACHE Ⅱ）、入院24 h 内序贯器官衰竭评分[6]（SOFA）、住儿童重症监护病房（PICU）时间、机械通气支持、病情程度[采用入院24 h 内小儿危重病例（PCIS）评分法[7]评估，总分100 分，≤70 分为极危重，71 ～80 分为危重，＞80分为非危重]及入院24h内格拉斯哥昏迷（GCS）评分[8]。

1.2.2 实验室指标检测 入院时采集脓毒症患儿静脉血5 ml，以3 500 r/min的转速离心5 min，取血清，采用免疫荧光法检测血清HBP、降钙素原（PCT）；采用酶联免疫法检测C-反应蛋白（CRP）、白细胞计数（WBC）及肌酐（Scr）。

1.2.3 SAE判定[9]（1）脓毒症患儿出现与镇静程度不符的意识障碍；（2）经颅脑MRI、CT、脑电图、脑脊液检查排除药物使用、颅内感染、脑出血、中毒、低血压及中枢神经系统感染等原因引起的脑病；（3）存在严重感染。符合上述标准则为发生SAE。

1.3 统计方法 采用SPSS 25.0 统计学软件进行分析，计量资料以均数±标准差表示，采用独立样本t检验；计数资料采用2检验或Fisher精确检验；二分类变量与连续变量间相关性采用点二列相关性分析检验；绘制受试者工作特征（ROC）曲线，并计算曲线下面积（AUC），分析HBP 对脓毒症患儿SAE 发生的预测价值，P ＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 SAE 发生情况 入院28 d 内，100 例脓毒症患儿发生SAE 28 例（28.00%），设为发生组，余72 例为未发生组。

2.2 两组临床资料比较 两组PCIS 评分差异有统计学意义（P ＜0.05），其他临床资料差异均无统计学意义（均P ＞0.05），见表1。

表1 两组临床资料比较

2.3 两组实验室指标比较 发生组HBP、PCT 及CRP 均高于未发生组（均P ＜0.05）；两组WBC、Scr差异均无统计学意义（均P ＞0.05），见表2。

表2 两组实验室指标比较

2.4 PCIS评分、HBP、PCT、CRP与脓毒症患儿发生SAE 的相关性 经点二列相关性分析，结果显示PCIS 评分、HBP、PCT、CRP 与脓毒症患儿发生SAE呈正相关（均P ＜0.05），见表3。

表3 PCIS 评分、HBP、PCT、CRP 与脓毒症患儿发生SAE 的关系

2.5 HBP 对脓毒症患儿发生 SAE 的预测分析将HBP、PCIS 评分、PCT、CRP 作为检验变量，将脓毒症患儿SAE 发生情况作为状态变量（1=发生，0=未发生）；绘制ROC 曲线（图1），结果显示，HBP、PCIS评分、PCT、CRP 预测脓毒症患儿发生SAE 的AUC＞0.7，具有一定评估价值，见表4。

图1 HBP 对脓毒症患儿发生SAE 的预测分析的ROC 曲线

表4 HBP 对脓毒症患儿发生SAE 的预测分析

3 讨论

SAE 的发生具有隐蔽性和复杂性，需结合临床症状、影像学检查及各项血清检测，排除一系列相关疾病才可确诊，故发病早期难以识别。若错过最佳治疗时期，轻者出现焦虑、抑郁等心理功能障碍，严重者可出现认知功能损害，甚至危及生命安全。因而，早期诊断SAE 的发生具有重要意义。本研究结果显示，100 例脓毒症患儿入院28 d 内SAE发生28例，可见脓毒症患儿SAE 发生率较高。

HBP是一种具有杀菌功能和趋化特性的多功能单链糖蛋白，在细菌感染发生时最早升高的标志物之一，且在局部或轻微的细菌感染均可迅速升高。本研究结果显示，发生组患儿HBP水平高于未发生组，且进一步经点二列相关性分析结果显示，HBP 与脓毒症患儿SAE 发生呈正相关（P ＜0.05）。分析其原因，脓毒症发生后中性粒细胞在中枢神经系统的过滤性增强，导致中性粒细胞在中枢神经系统积累，而当中性粒细胞积累被激活后，则会在1 h内迅速释放HBP，导致血浆中HBP 含量升高，增加髓过氧化物酶的活性，促进氧化损伤，危害脑细胞，最终导致SAE 的发生[10]。HBP 带有较强的正电荷，当HBP 水平升高后可激活血管内皮细胞内钙离子，使细胞骨架重新排列，增加血管内皮细胞通透性，最终引起血管内皮细胞损伤；而脓毒症患儿在出现血管内皮损伤后，可导致脑灌注减少，促进脑功能障碍的发生，最终增加SAE 发生率[11-12]。此外，HBP 可调节单核-巨噬细胞功能，其水平升高后可促进单核-巨噬细胞的激活，增强器吞噬作用，释放肿瘤坏死因子- 、白细胞介素-1、-干扰素等炎性因子，加重机体炎症反应，使脑血管内皮细胞被激活，进而导致脑屏障被破坏，引发患儿大脑微循环改变，促进微循环血栓的形成，最终促进SAE 的发生[13]。ROC 曲线结果显示，HBP 预测脓毒症患儿发生SAE 的AUC ＞0.7，具有一定预测价值。因此，未来临床可通过观察脓毒症患儿HBP 水平预测SAE 发生情况，进而为高危人群筛选、预防性干预措施的制定提供依据。

此外，本研究结果还显示，PCIS评分、PCT、CRP与脓毒症患儿发生SAE 呈正相关。其中PCIS 评分是评估疾病严重程度的重要指标，其分值越低，则表明脓毒症患儿病情越严重，易增加SAE 发生概率，且陈奕豪等[14]研究还表明，PCIS评分对于SAE患儿的预后具有良好预测能力，但量表测量方式较为繁琐，且年龄较小的患儿无法准确表达，完成量表，因而需联合其他检测指标，增加预测SAE 发生的准确性。但PCT 在感染发生后2 ～4 h 可在血液中测得，CRP在感染发生后6 ～8 h开始升高，而HBP在感染发生后1 h内即可在血液中检测到，因而考虑通过检测HBP 可更早预测SAE 的发生。

综上所述，HBP与脓毒症患儿发生SAE密切相关，HBP 水平高的脓毒症患儿更容易发生SAE，临床可结合PCIS 评分、PCT、CRP 等指标共同检测脓毒症患儿病情变化，以预测SAE 的发生。

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