沙库巴曲缬沙坦钠片联合替奈普酶治疗对急性脑梗死患者神经功能缺损血管生成因子水平的影响*

汪 星 孙 冬 黄承芳 彭 军 饶汉武 杜 勤

急性脑梗死(Acute Cerebral Infarction,ACI)是一类高病死率、高致残率的脑血管疾病,好发于老年人[1,2]。研究表明,ACI起病骤急,极易引起脑组织损伤、坏死,进而导致神经功能缺损[3]。此外,ACI发病与血液黏度上升、血管内皮损伤等密切相关[4]。目前临床上治疗ACI主要以抗凝、溶栓、扩容、改善循环等为原则[5]。替奈普酶是一类血栓溶解药物,可通过结合体内赖氨酸残基和纤维蛋白从而激活纤溶酶原,起到溶栓的作用[6]。但替奈普酶具有治疗时间窗短、颅内出血风险高等缺点。沙库巴曲缬沙坦钠片可调节机体血管紧张素,舒张血管,既往研究多集中于探讨沙库巴曲缬沙坦钠片在治疗心肌梗死中的临床效果,关于其在治疗ACI中的报道尚少[7]。基于此,本研究通过探讨沙库巴曲缬沙坦钠片联合替奈普酶治疗对ACI患者神经功能缺损、血管生成因子水平的影响,旨在为治疗ACI提供新的思路。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2021-01-2021-12本院收治的128例ACI患者,符合诊治指南相关标准[8],且经头颅CT或MRI确诊;根据随机数字表法分为对照组和观察组,每组各64例,两组患者一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。本研究通过医院伦理委员会批准。

表1 两组一般资料比较

1.2 纳入和排除标准

纳入标准:(1)首次确诊;(2)年龄≥18周岁;(3)患者发病到治疗时间≤4h;(4)意识清楚、可配合检查;(5)无明显语言表达及理解障碍;(6)无溶栓禁忌症;(7)患者及其家属知情且同意,并签署知情同意书。

排除标准:(1)合并其它严重疾病者;(2)凝血功能障碍者;(3)妊娠期或哺乳期者;(4)对本研究涉及药物过敏者;(5)依从性差者;(6)参与其它研究项目者。

1.3 治疗方法

所有研究对象入组后均给予常规治疗,如抗凝、改善微循环等。

对照组注射替奈普酶(铭复乐,广州铭康生物工程有限公司,国药准字:S20150001,0.25mg/kg·次),共治疗 1 次。颅内压恢复正常且无出血后予以抗血小板聚集、清除氧自由基等常规治疗。观察组在对照组基础上增加沙库巴曲缬沙坦钠片(诺华公司,国药准字HJ20170363),初始剂量为50mg,每日2次,每2周剂量增加1倍,直至200mg/次。连续治疗4周。

1.4 观察指标

1.4.1 临床疗效评估:两组于治疗前及治疗4周后采用美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评估患者神经功能缺损,量表总分为45分,分值越高神经功能缺损情况越严重[9];采用Barthel指数评估患者日常生活能力,量表总分为100分,分值越高代表日常生活能力越佳[10]。治疗4周后进行临床疗效评估,参照急性缺血性脑卒中诊治指南相关标准[8]:治愈,NIHSS评分减少超过90%;显效,NIHSS评分减少45%-90%;有效,NIHSS评分减少17%-45%;无效,NIHSS评分减少小于17%。总有效率=(治愈+显效+有效)/总例数×100%。

1.4.2 血清指标检测:两组患者于治疗前及治疗4周后空腹抽取肘静脉血4.0ml,促凝管分离血清后,采用ELISA法(Biotek synergy2多功能酶标仪,美国Biotek公司)检测血管生成相关因子:血管内皮生长因子(Vascular Endothelial Growth Factor,VEGF)和血管内皮生长因子受体2(Vascular Endothelial Growth Factor Receptor 2,VEGFR2)、神经损伤指标[同型半胱氨酸(Homocysteine,Hcy)、神经生长因子(Nerve Growth Factor,NGF)、神经元特异性烯醇化酶(Neuron-specific Enolase,NSE)、脑源性神经营养因子(Brain-derived Neurotrophic Factor,BDNF)]、醛固酮(Aldosterone,ALD)、肾素(Plasma Renin Activity,PRA)、血管紧张素(AngiotensinⅡ,AngⅡ)、内皮素-1(Endothelin-1,ET-1)、一氧化氮(Nitric Oxide,NO)水平。试剂盒均购于上海酶联生物科技有限公司(VEGF批号:204227、VEGFR2批号:110519、Hcy批号:042278、NGF批号:041173、NSE批号:130715、BDNF批号:223948、ALD批号:081425、PRA批号:134652、AngⅡ批号:241874、ET-1批号:262311、NO批号:345029)。

1.4.3 不良反应事件情况:记录两组患者治疗期间不良反应事件发生情况,包括出血、胃肠道反应、肝损伤等。

1.5 统计学处理

2 结 果

2.1 两组临床疗效比较

治疗4周后,观察组总有效率高于对照组(92.19% vs 79.69%,P<0.05)。见表2。

表2 两组临床疗效比较(n,%)

2.2 两组治疗前后NIHSS、BI评分比较

治疗前,两组NIHSS、BI评分比较无统计学差异(t均<0.499,P>0.05);治疗后,两组NIHSS评分显著下降,BI评分显著上升,且观察组NIHSS评分显著低于对照组,BI评分显著高于对照组(t=11.825、10.531,P<0.01)。见表3。

表3 治疗前后两组NIHSS、BI评分比较

2.3 两组治疗前后血管生成相关因子水平比较

治疗前,两组各指标水平比较无统计学差异(t均<1.414,P>0.05);治疗后,两组VEGF、VEGFR2、NO水平均显著上升,ET-1水平下降;且观察组较对照组上升/下降更明显,差异具有统计学意义(t=5.029、2.582、5.954、8.013,P<0.01)。见表4。

表4 治疗前后两组血管生成相关因子水平比较

2.4 两组治疗前后神经损伤指标水平比较

治疗前,两组神经损伤指标水平比较无统计学差异(t均<1.886,P>0.05);治疗后,两组NGF、BDNF水平均显著上升,Hcy、NSE水平均显著下降,且观察组NGF、BDNF水平均显著高于对照组,Hcy、NSE水平显著低于对照组(t=8.012、2.931、14.105、7.168,P<0.01)。见表5。

表5 治疗前后两组神经损伤指标水平比较

2.5 两组治疗前后ALD、PRA、AngⅡ水平比较

治疗前,两组ALD、PRA、AngⅡ水平比较无统计学差异(t均<1.027,P>0.05);治疗后,两组ALD、PRA、AngⅡ水平均显著下降,且观察组ALD、PRA、AngⅡ水平显著低于对照组(t=2.358、4.627、2.606,P<0.01)。见表6。

表6 治疗前后两组ALD、PRA、AngⅡ水平比较

2.6 两组不良反应发生率比较

治疗期间,观察组牙龈出血2例、胃肠道反应3例、肝损伤1例,总不良反应发生率为9.38%;对照组牙龈出血2例、胃肠道反应3例、血尿3例、肝损伤1例,总不良反应发生率为14.06%,两组比较差异无统计学意义(χ2=0.680,P>0.05)。

3 讨 论

目前,临床上主要采用抗凝、促进大脑血液循环等方案治疗ACI,从而改善患者的临床症状。替奈普酶为阿替普酶改良产物,具有高度纤维蛋白选择性,且半衰期长,并可降低纤溶酶原激活物抑制剂的活性,从而发挥更优的纤溶效果。但部分患者可能由于血脑屏障受到破坏导致治疗效果不佳[11,12]。本研究结果显示,通过常规治疗结合替奈普酶治疗,ACI患者临床有效率达79.69%,提示替奈普酶在治疗ACI中具有一定临床效果,但需重点关注治疗时间窗口期。而两组不良反应发生率比较无统计学差异,并提示两种方式均具有较好的安全性。

肾素-血管紧张素-醛固酮系统在维持机体电解质平衡、正常血压等过程中发挥着关键作用。但是当该系统过度激活时,可导致组织纤维化、炎性反应等病理效应[13]。已有研究证实,ACI患者ALD、PRA、AngⅡ水平显著上升。而激活的肾素-血管紧张素-醛固酮系统又可导致机体发生炎症反应和氧化应激反应,从而破坏血脑屏障,导致脑血管的过度收缩,加重脑部损伤[14]。沙库巴曲缬沙坦钠片成分之一缬沙坦可拮抗机体AngⅡ受体亚型1的表达,从而阻断AngⅡ的水钠潴留,血管收缩等作用。而沙库巴则可抑制患者的脑啡肽酶,从而减少血管内皮舒张因子以及钠尿肽家族的降解,发挥利尿、舒张血管、改善血压等作用,抑制ALD、PRA、AngⅡ水平。目前,沙库巴曲缬沙坦钠片多用于心力衰竭、心肌梗死等疾病的治疗[15,16]。关于其在ACI治疗方面的报道尚少。本研究结果显示,通过沙库巴曲缬沙坦钠片联合替奈普酶治疗,ACI患者ALD、PRA、AngⅡ水平以及神经功能评分改善效果更为显著,临床总有效率达90%以上。这说明沙库巴曲缬沙坦钠片可通过改善机体肾素-血管紧张素-醛固酮系统,发挥较好的促进脑部血液循环,从而达到更优的治疗效果。

良好的侧支循环情况可促进病灶血液灌注水平,从而改善脑部组织的恢复,也是影响ACI患者预后的重要因素。多数ACI患者一级和二级侧支循环难以保证病灶的正常需求,往往需要通过新生血管从而形成三级侧支循环[17]。VEGF及其受体参与新生血管生成,并与ACI的预后密切相关。VEGF和VEGFR2通过结合后可产生二聚体,在缺氧状态下可激活相关信号通路,参与血管的新生。既往研究表明,VEGF/VEGFR2具有显著的营养神经效应,可促进神经元的活性[18]。GEAP、ET-1和NO作为血管内皮因子,与ACI发生发展密切相关。本研究将VEGF、VEGFR2、ET-1和NO作为评估指标之一。结果显示,通过沙库巴曲缬沙坦钠片联合替奈普酶治疗,ACI患者VEGF、VEGFR2、ET-1和NO水平均显著改善,这说明联合治疗可通过通过改善新生血管生成,发挥较高的供血作用,改善脑组织神经功能的恢复。

ACI患者由于脑部血液灌注不足,导致Hcy释放入血,而Hcy具有一定神经毒性,可导致神经细胞的凋亡,进而促进NSE的释放[19]。而NGF以及BDNF则可促进神经细胞的修复[20]。本研究将上述指标作为评估ACI患者神经功能指标之一。结果显示,通过联合治疗,患者的Hcy、NSE水平显著下降,而NGF、BDNF水平显著上升。这进一步提示联合治疗可显著改善患者的脑部神经功能。

综上所述,沙库巴曲缬沙坦钠片联合替奈普酶治疗可显著改善急性脑梗死患者神经功能及血管功能,并可调控肾素-血管紧张素-醛固酮系统,临床效果显著。但本研究为单中心研究,且未对患者进行远期随访。因此仍需后续研究进一步证实。