骨松益骨方消补兼施治疗肾虚血瘀型绝经后骨质疏松症的组方分析*

郑旭霞,柴 爽,魏立伟,张 虹,秦 娜

[河南省洛阳正骨医院(河南省骨科医院),河南 郑州 450016]

绝经后骨质疏松症(postmenopausal osteoporosis,PMOP)属于原发性骨质疏松症的一种,其病因病机及症状、体征与中医学的“骨痿”“骨枯”“骨极”等较为相似。《素问·痿论篇》曰:“肾气热,则腰脊不举,骨枯而髓减,发为骨痿。”唐代孙思邈在《备急千金要方·骨极》论曰:“骨极者,主肾也,肾应骨,骨与肾合……以冬壬癸日中邪伤风为肾风。风历骨,故曰骨极。” 《备急千金要方·肾脏》云:“骨应足少阴,少阴气绝则骨枯。发无泽,骨先死矣。”《素问·上古天真论篇》曰:“女子……七七,任脉虚,太冲脉衰少,天癸竭,地道不通,故形坏而无子也。”肾主骨生髓,是先天之本,与骨有直接联系。PMOP一般发生在女性绝经后5～10年,此时机体肾精耗散,肾与骨合,久则骨枯髓空,尤其女子七七之后,生理病理特点表现为“任脉虚,太冲脉衰少,天癸竭”之一派本虚象及“地道不通”之实象,因此,PMOP病本于肾,在标为瘀,治法以补肾为主,辅以活血祛瘀[1]。

骨松益骨方源于名老中医经验方,以健脾益肾、养血活血化瘀、辨病与辨证相结合为治疗原则。该方由黄芪、党参、当归等8味中药组成,具有补肾健脾、活血通络止痛、益气养血、强筋壮骨之效,适用于脾肾气虚证原发性及继发性骨质疏松症、骨软化症,临床表现为腰背酸困隐痛、腰部下坠、四肢酸软麻木、倦怠乏力、头晕目眩等。笔者经多年临床观察,发现骨松益骨方治疗PMOP疗效显著。现探讨骨松益骨方的组方特点,以期从中医学理论角度阐释其作用机制,为中医药治疗肾虚血瘀型PMOP提供思路。

1 骨松益骨方的组成及方药分析

骨松益骨方由黄芪、党参、当归、淫羊藿、杜仲、延胡索、制没药、鸡血藤8味中药组成。黄芪健脾补中、益气升阳,为君药。党参健脾益气,养血生津,为臣药。淫羊藿补肾活血、强壮筋骨;杜仲补益肝肾、强健腰膝;当归补血养血、濡养筋脉;延胡索行血中气滞、气中血滞;制没药活血化瘀,止痛,祛瘀生新。以上药物共为佐药。鸡血藤行血补血,舒筋活络,为使药。诸药合用,共奏益肝补肾、健脾益气、养血活血、强筋壮骨、通络止痛之效。

2 骨松益骨方蕴含的治法思想及其防治骨质疏松症的组方分析

骨松益骨方是融合补、消为一体的中药复方,组方合理精当,选药简约质朴。临床研究[2]发现,骨松益骨方治疗PMOP疗效稳定,收效明显,毒副作用少且安全,可改善原发性骨质疏松症患者的临床症状,进而降低患者的骨折发生率。

2.1 补

补法是补益机体阴阳和气血,从而治疗各种虚弱证候的治法,即通过药物的补益以纠正机体阴阳、气血虚弱或脏腑功能失调的状态,使其恢复正常[3]。既知当补,如何补之呢?《黄帝内经》云:“精气夺则虚,虚者以补之。”又曰:“形不足者,是以温之气;精不足者,则补之味。”邪气不盛且正气虚损为虚证,治当以扶正为主。法随证立,气虚者应以气补之,血亏者则以血养之。在药物配伍上,根据“气为血之帅,血为气之母”“阳生于阴,阴生于阳”的理论,注重刚柔并济,使补而不过、补且不腻,则气血阴阳之生化无尽也[4]。骨松益骨方的补就在于脾、肾、肝同补,精、气、血同调,以恢复机体阴阳、气血平衡[5]。

2.1.1 健脾益气

骨松益骨方中黄芪甘、温,有健脾固表、升阳举陷、补中益气、托疮生肌、利水消肿之效,《神农本草经》谓其“主治痈疽,久败创,排脓,止痛……补虚”。黄芪是一种经典的补益扶正药,不仅可以调节骨代谢趋于正平衡,还能防止骨量丢失[6]。黄芪乙醇提取物在增强骨形成活性的同时还可以抑制骨的吸收,有效防治骨质疏松症[7]。成鹏等[8]研究发现,黄芪甲苷作为黄芪中最关键的活性成分之一,可以高效缓解由氧化应激介导的去势大鼠骨质疏松症的症状,该机制可能与其能调整体内转录因子叉头框蛋白O3a/分泌型糖蛋白(Wnt)2/β-连环蛋白(β-catenin)通路有关。黄芪皂苷Ⅱ可以促进机体中原代成骨细胞的增殖、分化及成熟,该作用与其可以增强骨形态发生蛋白-2(bone morphogenetic protein-2,BMP-2)的分泌,激活Smad 1/5/8、胞外信号调节激酶(extracellular signal-regulated kinases,ERK)1/2和p38,增进Runt相关转录因子2(Runt-related transcription factor 2,Runx-2)的表达相关[9]。黄芪多糖是黄芪的主要活性成分,体外研究[10]表明,其可通过影响β-catenin蛋白核移位促进β-catenin蛋白在成骨细胞核内的表达,进而促进成骨细胞的增殖和分化。体内研究[11]显示,黄芪多糖通过激活BMP-2/Smads信号通路,发挥对去卵巢大鼠骨量的保护作用。在激素性骨质疏松症中,黄芪多糖也能发挥重要作用,既可降低体内促炎细胞因子的水平,改变肠道微生物群的结构和功能,进而抑制破骨细胞的生成[12],又能改善骨质疏松症的表观遗传学机制[13]。党参甘、平,有补脾益气、补肺、生津生血之效,兼有扶正祛邪的作用,《本草从新》谓其“补中益气,和脾胃,除烦渴。中气微虚,用以调补,甚为平安。”党参主要包含甾醇、党参苷及党参多糖,具有调节胃肠运动的作用,能抗溃疡,增强免疫力,还具有延缓衰老、抗氧化和抗辐射等功效。党参、黄芪相须为用,两者配伍能增强健脾益气之效,补后天以助先天。

2.1.2 补益肝肾,精血同调

《中华人民共和国药典》[14]记载,淫羊藿辛、甘、温,主入肝、肾二经,有补肾温阳、坚筋骨、祛风湿之效。《神农本草经》载淫羊藿曰:“主阴痿绝伤,茎中痛,利小便,益气力,强志。”《本草纲目》谓淫羊藿“益精血、强腰膝、坚筋骨”,具有补肾益精填髓等作用。淫羊藿的主要活性成分淫羊藿苷可通过减弱破骨细胞的活性,有效提高去势大鼠的骨密度[15]。董重阳等[16]研究发现,淫羊藿提取物通过抑制破骨细胞的成熟和分化形成骨保护,其作用机制与其能降低前列腺素E2(prostaglandin E2,PGE2)和股骨β2肾上腺素能受体产生量有关。体外研究[17]发现,淫羊藿多糖预处理可促进早期和后期的成骨细胞分化,可完全逆转地塞米松处理后成骨细胞中裂解的半胱氨酸蛋白酶-3和B淋巴细胞瘤-2(B-cell lymphoma-2,Bcl-2)相关X蛋白(Bax)表达的增加、Bcl-2表达的降低及磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol 3-kinase,PI3K)、丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶(Akt)和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白磷酸化的降低,提高低密度脂蛋白受体相关蛋白-5、β-catenin、Runx-2、Osterix蛋白蛋白的表达,对糖皮质激素诱导的骨质疏松症起到保护作用。

杜仲性甘、温,主入肝、肾经,具有补肝益肾、强壮筋骨、安胎之效。《神农本草经》曰:“主腰脊痛,补中,益精气,坚筋骨,强志……久服轻身耐老。”《药性论》曰:“治肾冷臀腰痛,腰病人虚而身强直,风也。腰不利加而用之。”杜仲提取物能明显抑制去卵巢引起的骨密度降低,较高剂量[500 mg/(kg·d)]杜仲提取物可提高模型大鼠的骨生物力学特性及骨小梁体积,并且不刺激子宫,故杜仲提取物具有开发成治疗骨质疏松症新药的潜力[18]。有学者[19]在总结杜仲的骨保护作用机制时发现,杜仲的多种有效成分均有抑制骨破坏炎症因子生成的作用,从而起到骨保护作用。PMOP患者中阳虚质比重最大,天癸竭之后,肾精逐渐亏虚,阴虚则阳无以生化,导致肾精肾阳亏损,故临床治疗多选用补肾益精的药物[20]。

当归性甘、辛、温,质润,具有补血活血、调经止痛、润肠通便的功效。《别录》记载,当归“味辛,大温,无毒。主温中,止痛,除客血内塞……补五脏,生肌肉”。《金匮要略》强调当归的补益作用主要体现在补血柔肝。现代药理学研究[21]发现,当归中的当归多糖可以促进造血干细胞等生血细胞的生成而补血。在体外培养的人成骨细胞中,当归多糖干预可以促进成骨细胞增殖,减少凋亡的发生[22]。在体外培养的骨髓间充质干细胞中,当归多糖干预可以显著激活PI3K/Akt和Wnt/β-catenin信号通路,提高细胞活力[23]。骨松益骨方中淫羊藿、杜仲和当归配伍使用,既能肝肾精血同补,又兼有活血功效,使精血得补而不滞。

2.2 消

消法是通过理气活血、消食导滞、化痰散结、利水消肿等方法,使有形之邪渐渐消散的一种治法。《医学心悟》曰:“消者,去其壅也,脏腑、经络、肌肉之间,本无此物而忽有之,必为消散,乃得其平。”《外科启玄》曰:“消者灭也,灭其形症也……使绝其源而清其内,不令外发,故云内消。”血脉通畅,精神方刚,经络调达,诸邪难伤;若脉络瘀阻,气血失畅,骨痿痹之证难休已[24]。

活血化瘀是消散体内瘀血,使新血复生、血脉畅通的一类治法。《素问·痹论篇》曰:“痹在于骨则重,在于脉则血凝而不流,在于筋则屈不伸。”王清任的《医林改错》曰:“元气既虚,必不能达于血管。血管无气,必停留于瘀。”女性绝经后因体虚乏力、气血亏虚而无力鼓动血行,血不行则筋脉不达,阻之即为瘀;此时,又伴有血海亏损,脉络不畅,滞涩于骨则为瘀。研究[25]表明,活血化瘀类中药可以改善微循环及血液流变学,且对扶正补虚有显著的增效作用。现代药理学研究[26]发现,活血化瘀药主要通过减少血浆内皮素、促进血液循环调节骨代谢及性激素样作用达到缓解PMOP患者临床症状的目的。

延胡索和没药为中医治疗瘀血内阻证的经典搭配。《神农本草经读》谓延胡索“味辛、温……主破血”。《圣惠方》《本草纲目》皆记载,延胡索因其可活血,故可疗筋骨痹痛。李时珍在《本草纲目》中指出,延胡索“行血中之气滞,气中血滞,故能专治一身上下诸痛。”赞其言:“盖延胡索活血化气,第一品药也。”延胡索醋制后引药入肝,可增强行气止痛、活血化瘀之效。李冰[27]通过血液流变学研究证实,延胡索具有活血化瘀之功效。现代药理学研究[28]表明,延胡索为罂粟科植物延胡索的干燥块茎,化学成分主要是生物碱,延胡索总碱的镇痛效价是吗啡的40%。没药为橄榄科植物没药树或同属其他植物树干皮部渗出物的油胶树脂,性苦、辛、平,辛味能散能行。两药合用,增强行气活血的作用。没药是骨伤科活血化瘀类中药组方中的高频药物[29],功效为活血止痛、消肿生肌、散血祛瘀、降血脂。研究表明,没药散血消瘀,消肿定痛,可以治疗骨质疏松症[30],盖因其有利于改善骨组织微循环和骨代谢。骨松益骨方中少量使用鸡血藤,鸡血藤苦、甘、温,主入肝、肾经,具有行血补血、舒筋活络之功效。网络药理学分析[31]表明,鸡血藤中多种成分可通过Akt1、丝裂原活化蛋白激酶1、血管内皮生长因子A等靶点发挥抗骨质疏松作用。对于骨质疏松性骨折大鼠,在内固定术后给予鸡血藤灌胃治疗,可明显改善骨密度和生物力学性能[32]。

3 小 结

综上所述,骨之痹、痿、弱、乏多病程日久,病机多为肝肾亏虚、久病络瘀。临床以辨证准确为基础,恰当、适宜地选择活血通络、散瘀止痛之品,收效颇丰[21]。骨松益骨方融合补、消于一体,具有健脾补肾、益气养血、活血通络、止痛、强壮筋骨之效,用于治疗PMOP效果颇佳,值得临床进一步研究。