分泌超高血清甲胎蛋白的胃肝样腺癌1例

王承霞，夏雷，王晓，莫冬萍

作者单位：江苏省肿瘤医院、南京医科大学附属肿瘤医院、江苏省肿瘤防治研究所，a检验科，b病理科，cCT室，江苏 南京210009

胃癌是常见的消化系统恶性肿瘤之一，发病率和病死率均居前列［1］。而胃肝样腺癌（HAS），是胃癌中特殊且少见的类型，发病率极低，仅为0.3%～1.0%［2］。HAS在组织形态学上同时具有腺癌和肝细胞样分化特征，由日本学者于1986年报告而得名［3］。HAS主要好发于中老年男性，临床表现无特异性，与普通胃癌相比，恶性程度高，早期常伴有淋巴结及肝脏转移，预后极差。本研究报告1例分泌超高血清甲胎蛋白（AFP）的胃肝样腺癌老年病人。

1 资料与方法

1.1 一般资料 男，70岁，因“发现胃小弯部腺癌1周”于2021年10月22日入江苏省肿瘤医院。2021年10月14日病人出现心悸头晕，伴恶心，无呕吐、腹痛、腹胀等不适，后解黑便两次，遂到当地医院，行胃镜检查提示：胃小弯侧见巨大溃疡，延及胃角及部分体小弯。病理提示“胃小弯”腺癌，Lauren分型：混合型。颅脑+全腹部CT检查提示：两侧基地节区、侧脑室旁腔隙性梗死及缺血灶。老年性脑改变，透明隔腔增宽。胃窦胃壁不规则增厚，肝胃间隙及腹膜后多发肿大淋巴结，考虑转移，AFP＞1 000 μg/L。门诊拟“胃癌”收住入院。病人或其近亲属知情同意，本研究符合《世界医学协会赫尔辛基宣言》相关要求。

1.2 家族史、既往史 病人无肿瘤家族史，既往无肝炎、肝硬化病史，因消化道出血，有输血史，嗜烟嗜酒50余年，发病以来，病人一般状态良好，饮食正常，大小便正常，睡眠正常，体质量无变化。

1.3 诊疗经过

1.3.1 诊断依据 入院完善相关检查，血常规结果提示：白细胞计数6.55×109/L，血红蛋白91 g/L，红细胞计数3.52×1012/L；肝癌三项结果提示：AFP为9 950 μg/L，甲胎蛋白异质体（AFP-L3）为1 290 μg/L，AFP-L3%为12.96%，异常凝血酶原（DCP）为215.9 μg/L；其他肿瘤指标、甲状腺功能、凝血常规未见明显异常；肝功能指标正常；肝炎标志物阴性。会诊外院病理片示，窦小弯活检：浸润性癌，倾向腺癌；胃活检免疫组化结果：神经细胞黏附分子CD56-，嗜铬素A少量+，突触素Syn（-），人表皮生长因子受体2（Her-2）（-），上皮性钙黏附蛋白（E-cad）+++，程序性死亡配体-1（PD-L1）（NXR003）联合阳性评分（combined positive score，CPS）评分=10，胸苷酸合成酶（TS）+20%，程序性死亡分子-1（PD-1）（-），人胸腺嘧啶核苷磷酸化酶（TP）+10%，增殖指数（Ki-67）+++90%，抑癌基因P53错义突变型，错配修复基因PMS2+，错配修复基因MSH2+，错配修复基因MSH6+，错配修复基因MLH1+。诊断：胃活检为低分化腺癌（图1）。上腹部MR平扫+增强：胃窦癌侵犯胃壁全层，伴腹腔多发淋巴结肿大及稍肿大；右肾囊肿；腹膜后小淋巴结；余上腹部未见明显占位征象（图2）。会诊外院CT片示：胃窦、胃小弯侧胃壁增厚强化，符合癌征象，伴浆膜面及周围脂肪间隙受侵，瘤旁、肝胃韧带间、胰腺周围、腹腔干旁多发淋巴结转移。根据病史、病理、影像学检查，该病人确诊为：胃恶性肿瘤，腺癌，美国东部肿瘤协作组（ECOG）：1分，cTNM：TxN2M0。

图1 胃活检免疫组织化学染色结果（×200）

图2 胃肝样腺癌1例磁共振成像影像学检查结果：A为T2WI示肿大淋巴结呈高信号；B为T2WI示病灶及肿大淋巴结呈高信号；C为病灶处DWI呈高信号；D为ADC呈低信号；E～F为磁共振成像增强，胃窦胃壁明显不规则增厚伴强化

1.3.2 治疗过程 病人局部多发淋巴结转移，建议行转化治疗。考虑病人高龄，且有消化道出血风险，暂不考虑三药联合和需要使用激素的紫杉类药物，且病人拒绝深静脉置管，与病人家属沟通后，拟行SOX（第1天给予奥沙利铂225 mg治疗+第1～14天给予替吉奥60 mg治疗，1天2次，）方案化疗，于2021年10月26日进行首次化疗，化疗过程顺利，耐受可。2021年11月16日复诊，肝癌三项提示：AFP为14 048 μg/L，AFP-L3为2 234 μg/L，AFP-L3%为15.90%，DCP为17.30 μg/L，第2天予SOX方案化疗。3周后（12月8日）复诊血常规：白细胞计数4.62×109/L，血红蛋白86 g/L，红细胞计数3.63×1012/L；肝癌三项：AFP为10 650 μg/L，AFP-L3为1 555 μg/L，AFPL3%为14.60%，DCP为40.03 μg/L；其他指标无明显异常。复查CT：胃角及胃窦部仍见病灶，腹腔多发肿大淋巴结；肝、胰、脾、左肾未见明显占位（图3）。建议加用免疫治疗。12月10日予SOX方案第3次化疗。化疗后19 d（12月29日）血常规：白细胞计数3.94×109/L，血红蛋白93 g/L，红细胞计数3.72×1012/L；肝癌三项：AFP为16 375 μg/L，AFP-L3为2 541 μg/L，AFP-L3%为15.51%，DCP为35.76 μg/L。免疫组织化学：PD-L1（NXR003）CPS评分=10，再次建议加用免疫治疗。于2021年12月31日，SOX化疗方案（前1天给予信迪利单抗200 mg免疫治疗+第1天给予奥沙利铂225 mg治疗+第1～14天给予替吉奥60 mg治疗，1天2次）方案化疗，化疗过程顺利。

图3 胃肝样腺癌1例腹部增强CT检查结果：A为CT增强轴位示肝胃间隙肿大淋巴结；B为CT增强轴位示胃窦部病灶

2 结果

该病人从2021年10月22日入院至12月29日经过肿瘤化学治疗3个周期，AFP以及AFP-L3仍然居高不下，结合MRI和CT报告，未见肝区占位征象，在排除胃癌及肝癌双原发癌的可能，进一步对胃病理切片进行免疫组化检测，结果显示：人类婆罗双树样基因（SALL4）（+++），磷脂酰肌醇蛋白聚糖（GPC3）（+++），共同型急性淋巴细胞白血病抗原（CD10）（散+），尾型同源盒基因（CDX-2）（-），AFP（散+），符合肝样腺癌（图4），故考虑该病人为HAS。HAS的治疗目前暂无统一的标准，且与胃腺癌伴或不伴肝转移的治疗并无明显区别［4］。该病人在接受免疫治疗后，于2022年1月17日复诊，肝癌三项提示：AFP为8 026 μg/L，AFP-L3为1 470 μg/L，AFPL3%为18.32%，其他指标无明显异常。化疗后复查CT示：胃角胃窦病灶较前稍退缩，腹腔及腹膜后多发肿大淋巴结较前缩小不明显，肝、胰、脾、左肾未见明显占位。于2022年1月20日，2月25日继续（前1天给予信迪利单抗200 mg免疫治疗＋第1天给予奥沙利铂225 mg治疗+第1～14天给予替吉奥60 mg治疗，1天2次）方案化疗，化疗过程顺利。于3月22日，AFP降至157 μg/L。

图4 胃病理组织免疫组织化学染色结果（×200）：4A为肿瘤呈SALL4阳性反应；4B为肿瘤呈GPC3阳性反应；4C为肿瘤呈CD10阳性反应；4D为肿瘤呈AFP阳性反应

3 讨论

HAS是临床上一种非常罕见［5］，但恶性程度很高的胃部肿瘤［6］，70%～80%的病人AFP升高，可发生于胸腺、胃、胰腺、肺、子宫、膀胱等器官，其中最常见的部位是胃。HAS好发于老年男性，原发灶多位于胃窦部，其次是胃体部，贲门部少见，胃镜下以溃疡型病变为主［7］，侵袭性极强，病人易出现肝脏和淋巴结的转移，预后极差，出现死亡的概率相对较高［8-10］。有学者对328例HAS病人回顾性分析发现，45.6%的病人是胃窦部病变，男性占77.0%，80.6%的病人血清AFP水平升高，69.6%血管侵犯，78.4%和36.9%病人出现淋巴结转移和术前远处转移，5年无病生存期DFS和疾病特异性生存期DSS分别是20.7%和29.2%，与普通胃癌相比，HAS表现出明显的临床病理学特征和更差的预后［7，11］。

3.1 诊断和鉴别诊断 本例病人为HAS的好发人群，以非特异性消化道症状为主要表现，病变发生在HAS好发部位胃窦部，胃镜见胃小弯侧巨大溃疡，延及胃角及部分体小弯，胃活检提示低分化腺癌；上腹部MR平扫+增强提示胃窦癌侵犯胃壁全层，伴腹腔多发淋巴结肿大及稍肿大，腹膜后小淋巴结；全腹部增强CT提示胃角及胃窦部见病灶，腹腔多发肿大淋巴结；初步诊断为“胃恶性肿瘤，腺癌，ECOG；1分，cTNM：TxN2M0”。考虑该病人自身条件，先进行SOX化疗方案3个周期，但是血清AFP（＞1 000 μg/L）浓度居高不下，引起我们关注，排除胃癌及肝癌双原发癌的可能性，对胃病理组织进行免疫组化检测，结果示：SALL4（+++），GPC3（+++），CD10（散+），CDX-2（-），AFP（散+），符合肝样腺癌。HAS临床表现不具有特异性，血清AFP增高是特征性表现，但并不是所有HAS均有此表现。病理活检是HAS诊断的金标准，在病理切片中必须有胃腺癌分化区及肝细胞癌样分化区两个区域，二者之间相互移行过渡；肝转移病灶排除原发性肝癌；免疫组织化学染色可在肿瘤细胞内可以检测到AFP、肝细胞抗原1（Hep Par1）、SALL4、α1-抗胰蛋白酶（α-1-AAT）、α1抗糜蛋白酶（α-1-ACT）和GPC3等［12］。除了与普通胃癌肝转移相鉴别，更重要的是与产甲胎蛋白胃癌（AFPGC）的鉴别。AFPGC定义为血清AFP＞20 μg/L或者免疫组化AFP阳性的胃癌。AFPGC镜下表现至少包含3种不同形态的病理类型，包括肝样，分化形态类似于HCC（55.6%～77.8%），胚胎性或卵黄囊来源的肿瘤类型（4.4%～11.1%）和胚胎胃肠型（11.1%～26.7%），其生存期比HAS病人长［7，13］。

3.2 免疫联合化疗 HAS的早期诊断及根治性手术切除是目前唯一治愈病人的手段。但是，HAS恶性程度高，早期容易发生转移，部分病人在确诊时已经失去手术机会，预后极差。Gaeta等［14］报道1例在幽门前区患有息肉样肿块的老年病人，通过免疫组化发现AFP、α-1-AAT、α-1-ACT以及Hep Par1为强阳性最终确诊为胃肝样腺癌，对早期发现和治疗，延长病人生存时间具有重要意义。本例病人经过单纯化疗第4、5周期加用信迪利单抗免疫治疗后，血清AFP浓度有所下降，胃角胃窦病灶较前稍退缩，腹腔及腹膜后多发肿大淋巴结较前缩小不明显，肝、胰、脾、左肾未见明显占位。在信迪利单抗免疫联合治疗第3个周期后，AFP降至157 μg/L。信迪利单抗是重组全人源免疫球蛋白G型抗PD-1单克隆抗体，通过结合PD-1并阻断PD-1与PD-L1和PD-L2的结合，解除免疫抑制效应，激活T细胞功能，增强T细胞对肿瘤细胞的免疫监视能力和杀伤能力，进而产生肿瘤免疫应答［15-16］。研究发现，以PD-1/PD-L1为代表的免疫检查点抑制药联合化疗在治疗非小细胞肺癌、食管癌、宫颈癌等方面疗效显著，PD-L1 CPS≥5病人免疫联合化疗对比单纯化疗死亡风险降低30%，2年总生存期提高12%［17］。本例老年病人PD-L1 CPS=10，接受信迪利单抗联合化疗药物治疗耐受可，疗效稳定，血清AFP浓度明显下降。在一项随机、双盲探索信迪利单抗联合化疗对比化疗一线治疗晚期胃/胃食管接合部腺癌的研究［18］中发现，在全人群和PD-L1 CPS≥5的病人中，与化疗比较，信迪利单抗联合化疗表现出总生存期和无进展生存期获益。

综上所述，本例病人在后续的治疗过程中，除了常规监测血清AFP外，同时定期复查腹部磁共振成像或CT，条件允许下尽快进行根治性手术切除，防止发生肝转移。临床诊疗过程中出现老年男性不典型上腹部不适，胃镜及影像学出现胃部肿物、溃疡、淋巴结转移，同时出现无法解释的AFP异常升高，应该考虑HAS的可能，尽早行组织病理检查进行免疫组化染色，避免误诊和漏诊，做到早发现、早治疗，延长病人的生存期。