多模态磁共振成像在原发性失眠中的研究进展

王北忠，曹新山，李 捷，邹林轩，郭兰田（通信作者）

（1 滨州医学院附属医院放射科 山东 滨州 256603）

（2 滨州医学院医学影像学院 山东 烟台 264000）

原发性失眠（primary insomnia，PI）是指没有任何诱因引起的持续性睡眠障碍，其主要症状包括入睡困难、睡眠质量差、早醒等，患者表现出明显的白天疲乏和注意力不集中等问题，极大地影响了生活质量和工作效率。尽管失眠症状十分常见，但是其病因和发病机制仍不清楚。目前普遍支持的是高度觉醒机制。有研究发现PI 患者的海马体、前额叶、顶叶和扣带回等区域的代谢和功能发生改变[1]。MRI 可以在不干扰大脑正常结构和功能的情况下对失眠患者的脑部进行非侵入性的检查和评估，为研究该疾病的神经机制提供了有效的技术手段。多模态MRI 是在常规MRI 的基础上组合多种成像技术，本文拟从血氧水平依赖性功能磁共振成像（blood oxygenation level dependent-functional magnetic resonance imaging，BOLD-fMRI）、扩散磁共振成像（diffusion magnetic resonance imaging，dMRI）和磁共振波谱成像（magnetic resonance spectroscopy，MRS）三个方面综述多模态MRI 对PI 的研究进展。

1 BOLD-fMRI

BOLD-fMRI 的成像基础为激活后的神经元使局部脑血流量及氧合血红蛋白增加，氧合/脱氧血红蛋白比例发生变化，导致局部磁化率变化而被MRI 检测，主要包括静息态功能磁共振（resting-state fMRI，rs-fMRI）和任务态功能磁共振（task-state fMRI，ts-fMRI）两种研究方法。

1.1 rs-fMRI

因rs-fMRI 有着实验者依从性高，实验可重复性强等优势，已成为研究失眠的有力工具。区域同质性（regional homogeneity，ReHo）和低频波动幅度（amplitude of low frequency fluctuation，ALFF）等为目前常用的研究方法。

ReHo 可反映脑内单个体素与周边体素在时间序列信号的一致性。Zhang 等[2]研究发现较健康组，PI 患者右侧额上回的ReHo 值升高，左侧小脑回、左侧枕下回和左侧杏仁核的ReHo 值降低。Wang 等[3]发现PI 患者左侧岛叶ReHo 的增加与焦虑自评量表（self-rating anxiety scale，SAS）评分显著正相关，右侧中扣带回ReHo 的减少与SAS、抑郁自评量表（self-rating depression scale，SDS）评分显著正相关，右侧中央前回ReHo 的增加与SDS 评分负相关。这些脑区多与情绪活动有关，说明PI患者由于长期睡眠不足，常伴有一定的负面情绪。

ALFF 可反映BOLD 信号中低频波动的幅度。谭志等[4]研究发现，PI 组的右侧颞中回、右侧额上回内侧、左侧额下回三角部脑区ALFF 值升高；双侧额中回、左侧后扣带回脑区的ALFF 值降低。Dai 等[5]研究发现，不同性别在各个脑区中显示出不同的ALFF 模式，比如女性PI 患者颞叶和枕叶的ALFF 均高于正常组。女性PI 患者双侧小脑后叶和前额叶的ALFF 较低，而男性PI 患者枕叶的ALFF 较低。有研究表明，脑干中特定区域ALFF升高可能意味着感觉加工处于高度觉醒状态，使PI 患者入睡困难，进而导致睡眠-觉醒系统失衡[6]。

虽然ReHo 和ALFF 的结果可以相互补充，但两者值都增高的重叠区域表明该区域及其邻近神经元在相同时间序列下功能活跃。不同研究之间的结果存在较大差异，如何明确脑区信号值变化的内在神经机制是目前研究的重点和难点[7]。

1.2 ts-fMRI

ts-fMRI 主要通过让实验者执行特定的任务，来研究不同脑区的活动。PI 患者往往伴有认知功能障碍和日间功能受损，这些症状可能与特定脑区的功能活动水平有关。Drummond 等[8]的实验发现PI 患者的相关脑区的激活减低且经临床非药物治疗后这种变化是可逆的，还发现健康人的默认模式网络（default mode network，DMN）的激活程度会随着任务难度的增加而减小，而失眠患者缺乏调节DMN 的能力，导致DMN 在执行任务时无法被有效抑制。这可能与患者主观因素导致的脑内功能活动未能成功将能量从不相关任务中抽离出来有关。这些实验结果表明，基于任务态下脑功能网络的变化为失眠症状的研究提供了影像学支持。未来的研究应扩大样本范围，考虑患者年龄、性别和病史等因素的影响，进一步探讨失眠症状与脑功能活动之间的关系。

2 dMRI

在PI 患者研究中，dMRI 通过观察水分子在脑组织中的运动方式来研究大脑的变化，主要包括弥散张量成像（diffusion tensor imaging，DTI）和扩散峰度成像（diffusion kurtosis imaging，DKI）。DTI 对神经中枢系统尤其是灰质、白质及白质纤维束等细微结构有很好的成像效果，可表现机体的生理或病理状态。Sanjari 等[9]研究表明，PI 患者在DTI 中表现出更清晰的白质中断和特别是额叶皮质、丘脑和皮质下网络组织的破坏，患者皮质下网络内的放射冠和内囊的不同部分以及皮质网络内的上级纵束显示出显微结构特性改变。但本实验也有不足之处，如样本量群体较为单一和未能提供PI 患者背后的因果关系或特定神经机制破坏的直接证据，即虽然笔者注意到失眠患者的某些大脑区域和网络似乎特别受影响，但没有讨论这些结果的潜在反驳或替代解释，如在失眠患者中观察到的白质异常可能是失眠的结果而不是原因。

DKI 不仅考虑了水分子的线性扩散，还考虑了水分子的非线性扩散，可以发现复杂、交叉的白质纤维束，提供更全面的定量参数，有助于提高白质异常的疾病发现率，是对DTI 的优化、升级。平均峰度值（mean kurtosis，MK）作为DKI 的经典参数，与许多疾病的微结构变化有关，如白质纤维髓鞘增加，轴突和纤维束密集堆积，轴突膜通透性降低，可导致MK 增大。Guo 等[10]通过DKI 发现与对照组相比，PI 患者海马体和杏仁核等大脑区域存在扩散异常，将来增加实验的样本量会使结果更有统计学意义。

虽然关于DKI 与PI 患者中白质结构异常的相关研究较少，但已经证实失眠群体的大脑存在微结构和脑网络的异常变化[11]。DKI 和DTI 都是dMRI 方法，但它们所提供的信息不同。DKI 可以提供更丰富的微结构信息，但由于需要更长的扫描时间和更高的成像质量，所以相对来说DTI 更为常用。

3 MRS

MRS 一般通过无创测定如γ-氨基丁酸（GABA）、谷氨酸/谷氨酰胺（Glu/Gln）、N-乙酰天门东氨酸（NAA）、胆碱复合物（Cho）等神经递质或代谢产物的含量来研究各个脑区的变化。其中GABA 是调节睡眠的关键神经递质，其受体激动剂苯二氮䓬通过增强对上行网状系统的抑制作用，可以用于治疗失眠[12]。Spiegelhalder 等[13]研究发现PI 患者的前扣带、枕叶皮层中GABA 水平较低，可能与过度觉醒和睡眠障碍有关，但由于研究的样本量小，实验结果有待进一步验证。

Glu 是脑内含量最丰富的兴奋性神经递质，对调节睡眠有重要作用，Spiegelhalder 还发现PI 患者的Glu 水平升高，这表明过度兴奋可能是失眠发生和维持的关键因素。该研究认为Glu 水平的变化与主观睡眠质量的变化有关，这表明靶向Glu（一种参与调节觉醒和睡眠的神经递质）可能是治疗失眠的方法之一。Glu 和Gln的分子结构相似，常用Glx 来表示Glu 和Gln 的浓度（Glx=Glu+Gln）。Liu 等[14]的研究认为测量时间对PI患者背外侧前额叶和前扣带回皮层的Glx 水平有交互效应，表明PI 患者清醒状态下Glx 水平升高。

NAA、Cho 和PI 之间的关联机制相对于GABA和Glx 而言尚不够清晰，但既往文献与研究表明NAA与神经元成熟和完整性密切相关，神经发育障碍可能导致PI。作为上行网状激活系统的主要成员之一，胆碱能神经元在唤醒中发挥着重要作用，Cho 作为它们的主要神经递质，也可能与PI 有关[15]。Tarun 等[16]研究显示PI 患者右侧小脑核的NAA/Cr 比例较低，并且与入睡潜伏期和唤醒呈负相关。推测PI 患者可能在右侧小脑核有神经元损伤，但需要进一步的研究来证实这一猜想。

4 总结与展望

本文对近年来多模态MRI 技术研究PI 的成果进行了概括和分析。尽管多模态MRI 在理解PI 的神经机制方面取得了一定进展，但未来仍需要进一步研究来阐明该疾病的病因和发病机制。如高场强（7.0 tesla）MRI具有更高的分辨率及对比度等，可以更客观地为PI 的评估与诊断提供更多依据。加大实验的样本量、丰富研究调查的人群等，可以增加实验的普适性。与人工智能（artificial intelligence，AI）技术结合可帮助BOLDfMRI 分析、处理PI 病人的监管数据，评估PI 病人的失眠程度，提高临床诊断的准确性等。将MRI 与生物信息学分析方法相结合，通过基因组学和代谢组学等技术，寻找与失眠相关的生物标志物，可为失眠的诊断和治疗提供依据。总之，综合利用多模态MRI 与其他学科技术相结合，将有助于揭示PI 的复杂本质，并为临床治疗提供更为精确的依据。