吸入粉雾剂制剂处方组成的研究进展

林佳丽，张建伟，徐光临，刘 力

（上海中医药大学附属曙光医院，上海 201203）

吸入粉雾剂系指固体微粉化原料药单独或与合适载体混合后，以胶囊、泡囊或多剂量贮库形式，采用特制的干粉吸入装置，由患者主动吸入雾化药物至肺部的制剂［1］。吸入粉雾剂中药物以干粉形式存在，可提高制剂稳定性，是近年来肺部给药制剂的研究热点，被广泛用于治疗哮喘、慢性阻塞性肺疾病等肺部疾病的新药研制［2］。

制剂处方是影响吸入粉雾剂吸入性能的关键因素之一。常规吸入粉雾剂的制剂处方为药物与载体辅料的结合，由于微粉化药物流动性差，极易吸湿成团，载体辅料的添加有利于提高药物粉末的流动性［3］。然而加入的载体与药物微粉之间存在较强的作用力，在吸入给药时载体和药物粉末在呼吸道的分离效率降低，导致到达肺部有效药物递送量降低［4］。近年来，吸入干粉制剂的研究不断向前发展，辅料的应用和开发及新剂型的研制等方面取得了很大进展，出现了一系列新型药物递送系统，极大程度改善了由传统载体带来的制剂问题。本文对吸入粉雾剂的制剂处方组成进行简要概述，并对今后的发展进行展望，以期为吸入粉雾制剂的研制提供一定的参考。

1 常规吸入粉雾剂制剂处方

1.1 微粉化药物 微粉化药物的粒径和表面形态是影响吸入粉雾剂吸入性能的重要因素。吸入粉雾剂的药物粒径应控制在10 μm 以下，理想的粒径在1～5 μm 之间。成年人正常呼吸速度约为60 L／min，在此条件下，只有上述粒径的药物可以通过呼吸进入肺部或支气管，大于5 μm 颗粒只能留在口腔或咽喉部，而小于1 μm 的颗粒则通过呼吸排出到体外［5］。常用的微粒制备方法包括研磨粉碎法、气流粉碎法、喷雾干燥法、喷雾冷冻干燥法、超临界流体技术等［6］。此外，根据颗粒在肺部黏膜表面的相互作用机制，需要调节微粉化药物颗粒的表面属性，如孔隙率、总表面积、润湿性等，以延长药物在肺部的作用时间［7］。

1.2 载体 吸入粉雾剂中微粉化药物的粒径小于5 μm，此粒径范围内的颗粒，由于巨大表面自由能极易吸湿聚集，使得药物粉末的流动性降低，最常用的解决方法是加入粒径较大的颗粒（50～100 μm） 作为载体与药物微粉相结合。在吸入给药时，药物载体结合体借助吸气气流获得足够的动能进入上呼吸道，随后呼吸道变窄，气流加快，使得载体与药物分离，分离后的药物微粉在高速气流作用下进入肺部［8］。因此，吸入制剂中适宜载体的选择对药物输送到作用部位起决定性作用。用作吸入粉雾剂的载体和辅料有严格的要求，必须是可被呼吸道、肺部细胞吸收或对其无影响的材料。目前国内外已批准可用于吸入粉雾剂的载体种类较少，常用的载体种类有乳糖、甘露醇等［9］。

乳糖是目前吸入干粉制剂中最常用的载体材料，安全稳定、易于获得，可有效增加药物颗粒的流动性，是美国食品药品监督管理局（FDA） 唯一批准使用的吸入粉雾剂载体。但其使用存在局限性，乳糖过敏患者以及糖尿病患者不可使用；乳糖为还原糖，易与蛋白质或多肽官能团发生美拉德反应，不可用做含有蛋白质或多肽药物的载体［10］。相比于乳糖，甘露醇为非还原糖，不与蛋白质和多肽发生反应；且甘露醇不易吸湿。近年来，FDA 和欧洲药品管理局（EMA） 已批准甘露醇作为肺部吸入制剂的辅料所使用，使用D-甘露醇作为载体的吸入干粉制剂AridolTM与BronchitolTM已经在一些国家上市销售［11］。

载体的种类［12］、粒径［13］、表面形态［14］、用量［15］等均是影响吸入粉雾剂的吸入性能的处方因素。载体粒径一般控制在50～100 μm 之间，粒径较大的载体往往沉积在口腔和呼吸道部位，而粒径过小，则流动性较差，使得微粉从胶囊中的排出率降低。同时适当增加载体表面粗糙度可以减少颗粒之间的接触，使得微粒的流动性增加。

载体的加入也引发了一些问题，其中最主要的就是含药细粉与载体的表面吸附太强，以致药物吸入后无法与载体分离，导致到达肺部的有效药量降低。研究发现，在干粉吸入制剂中只有10%～15%的药物到达深肺，20%在口咽中丢失，而65%未从载体中释放出来［16］。

1.3 附加剂 附加剂是除载体以外的其他辅料，主要用于改善药物微粉的流动性，包括表面活性剂、分散剂、润滑剂、抗静电剂等。常用表面活性剂主要有泊洛沙姆，也作为抗静电剂，消除微粒之间的静电力，从而减弱药物与载体的吸附作用。分散剂主要有L-亮氨酸，可促进粉末分散，用以增强制剂的雾化性能。润滑剂有苯甲酸钠、硬脂酸镁、胶体硅等，可以改善粉末的流动性和分散性［17-18］。有时在处方中额外加入一些粒径小的组分可以改善药物的沉积和分散性能，被称为第三组分。第三组分可以是不同于载体的添加剂或与载体成分相同的细粉，如微粉化的乳糖、甘露醇、羟丙基-β-环糊精 （HP-β-CD）、硬脂酸镁、磷脂等［19-20］。研究表明，增加第三组分载体细颗粒的浓度会对药物的体内含量均匀度产生不利影响［15］。

附加剂的使用对吸入粉雾剂的稳定性、颗粒形成、药物的沉积和吸收均有不同的影响，但同时也会带来安全性风险，因此要求严格控制附加剂的种类和用量。对于处方中有特殊辅料的，应进行辅料的安全性评估［21］。

2 新型吸入粉雾剂药物递送系统

近十年来，随着各种新型辅料和剂型的开发和应用，越来越多的新型药物递送系统被用于吸入粉雾剂的研制。这类新型药物递送系统不仅极大改善药物载体系统存在的药物肺沉积量低的问题，同时也可增强制剂的吸入性能。当下的研究热点有脂质微粒、多孔粒子、微球、纳米复合粒子等。

2.1 脂质微粒 脂质微粒包括脂质体、固体脂质纳米粒、脂质涂层颗粒等。脂质微粒大多是由肺表面活性剂、磷脂、胆固醇等组成的，磷脂是肺部内源物质，具有生物相容性和可降解性，作为药物载体可促进药物的肺泡吸收，增加肺部的药物浓度，提高疗效。同时脂质微粒具有缓释性和靶向性，可用于肺部疾病定位治疗的载体研究。将脂质微粒制备成吸入粉雾剂的方法主要有冷冻干燥、喷雾干燥等。

脂质体指将药物包封于类脂质双分子层内而形成的微型泡囊体，粒径在50～1 000 nm 之间，既适用于包载水溶性和脂溶性的药物，也可用于递送生物大分子。脂质体由于类似细胞结构而具有被动靶向性，有利于将药物直接递送并作用于肺部细胞，从而发挥更好的临床效果。方夏琴等［22］采用薄膜分散法制备利巴韦林脂质体，加入冻干保护剂乳糖制备成吸入粉雾剂，所得微粒呈类圆形球状物，粒径约为200 nm，聚合物分散指数表明将药物制备成脂质体可以提高药物稳定性。Chennakesavulu 等［23］以甘露醇为冷冻保护剂制备秋水仙碱和布地奈德脂质体吸入粉雾剂，用于肺纤维化的治疗，考察所得微粉的体外释放行为，发现所制备的微粉有适宜的吸入特性和肺部沉积率，同时可持续释放药物长达24 h，提高了生物利用度。

固体脂质纳米粒是20 世纪90 年代初发展起来的新一代亚微粒给药系统，粒径在50～1 000 nm 之间，以固态天然或合成的类脂如三酰甘油、脂肪酸类、类固醇、蜡类等为载体，将药物包裹于或夹嵌于类脂核中制成的固体胶粒给药系统，具有良好的生物相容性和可降解性。固体脂质纳米粒的组成除载体材料外，还有表面活性剂、药物、水。常用的表面活性剂有磷脂类、非离子表面活性剂类（如泊洛沙姆188）、胆酸盐类（如胆酸钠）、短链醇类（如丁醇、丁酸） 等［24-25］。Nemati 等［26］以甘露醇为辅料，通过喷雾干燥法制备羟基乙胺丁醇固体脂质纳米粒吸入粉雾剂，用于肺结核的治疗。体外表征结果表明，所制备微粉的粒径小于5 μm，细颗粒分数为（30.91±0.77）%，体外沉积性能良好，同时体外细胞毒性表明该微粒无明显细胞毒性，可用于肺部给药治疗肺结核。

Walsh 等［27］研究发现，固体脂质微粒存在半衰期短、稳定性差的缺点。为了克服其局限性，近年来研究者研制出另一种脂质微粒——脂质涂层粒子。在药物微粒周围形成脂质涂层膜，比起固体脂质微粒，脂质涂层粒子所使用的脂质辅料更少，可以装载更多的药物微粉颗粒。Pilcer等［28］通过喷雾干燥法制备妥布霉素脂质涂层微粒，结果显示，含有5%脂质涂层的微粒有最佳沉积性能，90 % 以上颗粒的粒径小于2.8 μm，细颗粒分数可达68%，表明使用少量的脂质辅料即可提高药物的沉积性能，同时所得微粉的游离水含量大大降低，提示该脂质涂层颗粒可提高长期储存的物理稳定性，验证了脂质涂层粒子用于肺部给药的可能性。

2.2 多孔粒子 近年来，密度小于0.4 g／cm3、几何粒径大于5 μm 的大多孔粒子和多孔纳米粒集合体粒子成为吸入粉雾剂研究热点［29］。大多孔粒子多为无定型结构，有较好的雾化性能和溶解性，可降低粉末聚集并提高沉积性能，并避免肺部巨噬细胞的吞噬，具有缓释潜力。此外，此类微粒不必借助载体就可以获得较好的流动性和分散性，有利于高剂量药物的转运。多孔粒子的制备技术主要包括乳剂-溶剂挥发法、喷雾干燥法、相分离法、超临界二氧化碳流体法、薄膜冻干技术等［30-31］。制备多孔粒子通常需加入致孔剂来形成多孔结构，常用致孔剂有渗透性致孔剂（如牛血清蛋白、羟丙基-β-环糊精等）、泡腾致孔剂（如碳酸氢铵和碳酸氢钠等）［32］。目前，已有制剂成功将胰岛素多孔微粒应用到干粉制剂中以改善雾化性能［33］。

多孔纳米粒聚合体粒子是将纳米混悬液通过喷雾干燥制成多孔结构的微米级粒子。该聚集物由数层规则排列的纳米粒子壳和内部空腔组成，不仅具有类似于大多孔粒子的优异空气动力学性能，而且能在体液中可释出载药纳米颗粒，保留其原有的药物释放行为［30］。Peng 等［34］采用无机溶剂喷雾干燥技术，以碳酸铵为致孔剂制备多孔甘露醇纳米粒子。药动学研究表明，纳米孔甘露醇的8 h 曲线下面积明显高于无孔甘露醇，提示该微粒可提高甘露醇吸入制剂的吸入性能［34］。另有一项研究将用于纳米粒子生产的高能湿介质磨法与喷雾干燥技术相结合，制备可用于肺部给药的低密度多孔纳米颗粒，通过调整致孔剂的浓度来控制纳米粒的孔径，该技术可用于开发性能优良的吸入粉雾剂［35］。

2.3 微球 微球是一种以适宜高分子材料包裹或吸附药物而制成的球形或类球形微粒，粒径一般在1～500 μm 之间。药物制备成微球可掩盖药物的不良气味和口味，提高药物的稳定性，具有缓控释性和靶向性，可提高病人用药的顺应性。微球常用的制备方法有喷雾干燥法、超临界流体法、反向胶束蒸发法、熔融-挤出法、相分离法、溶剂挥发法。制备微球使用的高分子材料可分为生物可降解和非生物降解材料。由于肺部特殊的生理特性，用于制备微球干粉吸入制剂的材料多为生物可降解材料，如血清蛋白、壳聚糖、明胶、淀粉骨胶原、聚羟基丁酸、聚丙烯聚丙烯酰胺等。其中壳聚糖微球尤其适用于肺部给药系统，原因有①壳聚糖的阳离子性质能与肺部黏膜的负电荷相互作用，提高粘附性，增加药物在肺部的滞留时间；②壳聚糖具有溶胀性，到达肺部后可吸水溶胀，减少巨噬细胞的吞噬作用［36］。

李纳等［37］以难溶性成分姜黄素为模型，采用喷雾干燥法制备磷脂复合物-壳聚糖微球吸入粉雾剂，利用扫描电子显微镜观察、X 射线衍射分析和差示扫描量热法对微球进行表征。结果表明，所得微球具有良好的球形，体外肺部沉积率可达（59.36±5.17）%，该微球有望用于肺部给药。Ni 等［38］以疏水药物桂皮醛为模型，采用高压均质法制备药物纳米晶，并通过喷雾干燥法制备壳聚糖微球。体外表征结果显示，该载药微球质量中值空气动力学直径为4～4.5 μm，细颗粒分数为40%～45%，表明该微粒具有较高的肺部有效沉积率，可实现疏水药物在肺部的持续给药。

2.4 纳米复合粒子 纳米复合粒子由药物的纳米颗粒和赋形剂组成。赋形剂的功能是形成一个微型矩阵，将纳米载药颗粒嵌入其中，粒径在3 μm 左右的纳米复合粒子有良好的肺部沉积量［39］。纳米复合粒子到达肺部后，在潮湿环境作用下，纳米复合颗粒表面基质逐渐溶解，并分解为载药纳米颗粒。这些载药纳米颗粒有利于逃避粘液系统的清除和肺泡巨噬细胞的识别，可有效提高药物微粒的肺部沉积［40］。

Mehanna 等［4］通过超声法联合抗溶剂沉淀法制备利福平载药纳米粒，并用喷雾干燥将其嵌入由麦芽糊精、甘露醇、亮氨酸形成的纳米复合材料中，成功制备利福平纳米复合粒子干粉吸入剂，体外表征结果显示，所得微粒载药量在89.3%～99.2%，粒径在3.47～6.80 μm 之间，细颗粒分数为49.91%，该复合纳米粒子吸入性能提高。Zhu等［41］采用抗溶剂法，以牛血清白蛋白为纳米载体，制备依伐卡托（Iva） 纳米粒（Iva-BSA-NPs），再以水溶性药物粘菌素（Col） 为基质材料，L-亮氨酸为分散剂，通过喷雾冷冻干燥法制备Iva-BSA-NPs 可吸入纳米复合粒子，并对其物化性质进行表征，结果显示，粘菌素、依伐卡托的细颗粒分数分别为（73.8±5.2）%、（80.9±4.1）%。该纳米复合微粒以水溶性药物为基质材料，减少了药用辅料的使用，极大增强药物的肺部沉积性能。

3 无载体吸入粉雾剂

近年来，为了提高微粉药物的流动性，人们越来越关注无载体制剂，即无载体吸入粉雾剂。无载体吸入粉雾剂对药物混合物和吸入装置提出了更严格的要求。药物干粉可以是单一的化合物有效成分，也可以是几种化合物的复合物［42］，通过喷雾干燥技术、包衣技术、控制聚集技术等制备，以保证药物颗粒的几何形状、较低的表面能、较窄的粒度分布范围，并避免非晶态化合物的产生。目前已经有Pulmicort Turbuhaler、Bricanyl Turbuhaler 无载体干粉吸入剂上市［33］。Nguyen 等［43］以西地那非为模型药物，L-亮氨酸为雾化增强剂，利用喷雾干燥技术开发一种无载体的干粉吸入制剂配方，对所得微粒物化性质、雾化性能进行表征，结果显示所制得的无载体微粒有良好的雾化性能。无载体吸入粉雾剂为吸入粉雾的研制提供了新思路。

4 结语

吸入粉雾剂具有稳定性高、给药便利、避免首过效应等优点，被广泛用于肺部和全身疾病的新药研制。但由于吸入粉雾剂的吸入性能受制剂处方工艺、吸入装置等多个因素的影响，开发新的吸入粉雾剂有一定的难度。不过随着制药技术的不断发展，很多先进的药物设计理念被用于吸入粉雾剂的研制。比如应用质量源于设计理念可有效降低吸入粉雾剂的粉体学变异、提高肺部沉积率［7］；以及将计算机流体动力学和颗粒相互作用力的建模应用于干粉吸入制剂的处方优化中［44］。这些新技术和理念为研制性能优良的吸入粉雾剂提供新的思路，相信在不久的将来，吸入粉雾剂的研制会取得快速且突破性的发展。