益气化痰通络方对气虚痰瘀证sICAS 患者内皮素和一氧化氮水平的影响∗

孙桂阳，郭凯航，郭蓉娟

1 北京中医药大学，北京 100105； 2 北京中医药大学东方医院，北京 100078

症状性动脉粥样硬化性颅内动脉狭窄（symptomatic intracranial atherosclerotic stenosis ，sICAS）是指由于动脉粥样硬化导致的颅内动脉狭窄，并在狭窄动脉供血区域发生过缺血性脑卒中或短暂脑缺血发作（transient ischemic attack，TIA）。在我国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作患者中sICAS 的发生率达46.6%，是我国急性缺血性脑血管事件的主要病因之一［1-2］。sICAS属中医“中风病”范畴。王永炎院士认为“毒损脑络”为该病病机，认为痰瘀互结、蕴结于脑、化生内毒、损伤脑络，并主张通腑化痰法治疗颅内动脉狭窄［3］。郭蓉娟教授继承王永炎院士“毒损脑络”学说，提出了痰瘀致病的新认识，即痰饮和瘀血互结有别于两病邪单纯叠加的致病作用，而是“痰瘀”这种致病力更强的致病因素。同时，气虚痰瘀型sICAS 是慢性应激过程，好发于中老年人，体虚是痰瘀之始，故提出“虚气留滞”这一病因病机。郭蓉娟教授结合“虚气留滞”理论与临床经验，自创“益气化痰通络方”治疗气虚痰瘀型中风疗效较好。本研究拟观察益气化痰通络方对sICAS 气虚痰瘀型患者内皮素1（endothelin，ET-1）和一氧化氮（nitric oxide，NO）水平的影响，现报道如下：

1 资料与方法

1.1 临床资料将2019 年2 月至2020 年1 月北京中医药大学东方医院收治的23例sICAS患者按照随机数字表法分为安慰剂组10 例和治疗组13例。安慰剂组中男7 例，女3 例；年龄39～80 岁，平均（67.3±7.8）岁。治疗组中男6例，女7例；年龄57～83 岁，平均（62.5±11.3）岁。两组患者基线资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经北京中医药大学东方医院伦理委员会批准（JDF-IRB-2018035703）。

1.2 纳入标准1）符合sICAS 的西医诊断标准［4］；2）符合中风病诊断标准［5］；3）符合《缺血性中风证候要素诊断量表》标准［6］：气虚≥10分，血瘀≥10分，痰湿≥10分；4）经核磁检测颅内动脉狭窄；5）主治医师以上医生判断缺血性卒中、TIA 与颅内动脉狭窄有关；6）第一次发病或既往有缺血性中风病史但未遗留严重后遗症；7）40 岁≤年龄≤80 岁；8）能自行签署或经同意家属代签知情同意书者。

1.3 排除标准1）6周内颅内出血或出血性脑梗死；2）合并颅内动脉瘤、血管畸形或脑肿瘤；3）明显心、肝、肾等重要器官功能衰竭及精神病患者；4）肝肾功能异常者（谷丙转氨酶超过正常值上限50%及以上和/或血肌酐大于正常值上限10%及以上）；5）非动脉粥样硬化性血管狭窄致脑卒中者，包括心源性卒中、血管炎、血管痉挛、烟雾病等；6）血红蛋白低于100 g/L，血小板计数＜100×109/L或国际标准化比率（international normalized ratio，INR）＞1.5（不可逆），有无法纠正的出血因素；7）严重脑功能减退性疾病者。

1.4 治疗方法两组患者均参照《中国脑血管病防治指南》［7］，针对高血压病、糖尿病、血脂异常、冠心病、吸烟等危险因素进行干预。治疗组在西医常规干预的基础上加益气化痰通络方，药物组成：黄芪45 g，麸炒薏苡仁20 g，泽泻 15 g，三七10 g，地龙10 g，醋鳖甲15 g，每日1剂，上下午分服，共3 个月。对照组在西医常规治疗的基础上口服安慰剂颗粒，每日1剂，上下午分服，共3个月。

1.5 观察指标1）评价量表：缺血性中风证候要素诊断量表。2）血清激素水平：观察两组患者干预前后血清内皮素1（endothelin，ET-1）和一氧化氮（nitric oxide，NO）水平。于治疗前后抽取患者静脉血各2 mL，采用酶联免疫吸附试验（Enzymelinked immunosorbent assay，ELISA）测定血清ET-1、NO 水平。3）安全性：应用治疗副反应量表（treatment emergent symptom scale，TESS）观察用药安全性。

1.6 统计学方法采用SPSS 20.0统计软件分析数据，计量资料以xˉ±s表示，组内比较采用配对t检验，组间比较采用成组t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 证候积分两组患者干预前后证候积分比较差异有统计学意义（P＜0.05），治疗组证候积分低于安慰剂组（P＜0.05），见表1。

表1 两组患者干预前后证候积分（xˉ±s）分

2.2 NO 和ET-1 水平两组患者干预前后NO 和ET-1水平比较差异有统计学意义（P＜0.05），治疗组NO 和ET-1 水平改善优于安慰剂组（P＜0.05），见表2。

表2 两组患者干预前后NO和ET-1水平比较（xˉ±s）

2.3 不良反应治疗组患者出现不良反应为体质量下降1例，3个月体质量下降2.5 ㎏；轻度胃胀1 例，未经特殊治疗，症状消失。安慰剂组出现双下肢轻度水肿1例、尿频1例，均未经治疗症状消失。

3 讨论

sICAS 的早期诊断和干预，对于缺血性脑卒中的预防和治疗有重要意义。颅内动脉狭窄引起缺血性脑卒中机制目前有5种假设［8］：1）狭窄造成低灌注；2）斑块破裂引起狭窄部位血栓形成；3）栓子清除下降；4）穿支动脉闭塞，5）混合性，以上因素可单独致病，也可联合发生。血管内皮细胞功能紊乱和损伤可引起血小板聚集、诱发血管局部的炎性反应，形成动脉粥样硬化斑块，斑块内小营养血管破裂引发的内出血和斑块破裂脱落的粥样物形成栓塞；血管狭窄造成血流减少，引起脑灌注压下降等都可导致急性缺血性脑血管事件的发生［9-10］。可见，血管内皮功能可反映sICAS 患者的斑块稳定性。

血管内皮细胞能够产生缩血管因子与舒血管因子，完整的、功能正常的内皮细胞中两种因子之间保持平衡状态。一旦失衡，便可认为内皮细胞功能发生了障碍。其中，NO和ET分别是舒血管因子和缩血管因子中最主要的两种活性物质。生理状态下持续少量的NO 可通过抑制缩血管因子分泌、抑制血小板凝聚、抑制黏附因子表达及细胞外胶原蛋白的合成和抗氧化等作用，来保持内皮细胞稳态，维持动脉粥样硬化斑块稳定，延缓动脉粥样硬化进程［11］；而ET 在人体血浆中浓度很低。病理状态下，活跃的氧化应激会在减少NO 合成的同时加快NO分解，增厚的血管内膜会阻碍NO向平滑肌扩散［12］；ET表达调控失常，不仅使其本身分泌过多，且其受体数目成倍增加，ET 在进行强烈的缩血管作用的同时会导致巨噬细胞浸润、细胞外胶原蛋白合成和平滑肌细胞增殖增强［13］，这些均可破坏动脉粥样硬化斑块的稳定性，加快动脉粥样硬化进程。在内皮细胞和平滑肌细胞中，最常见的ET 为ET-1［14］。因此，采用有效措施改善ET-1、NO水平对延缓sICAS患者动脉粥样硬化进程具有重要意义。

《金匮要略·中风历竹病脉证并治》篇首次提出“中风”病名，“夫风之为病，当半身不遂……脉微而数，中风使然。”提示“内虚邪中”的中风病机认识。《医林改错》载：“无气则不能动；不能动，名曰半身不遂”，提出中风病的“气虚血瘀”理论，并创立补阳还五汤，补气以通络［15］。郭蓉娟继承并发展王永炎院士“虚气留滞”理论，该理论高度概括了“内虚邪中”的病机，并更深层次探讨了中医对于气虚血瘀型sICAS 的认识。sICAS 的形成，即动脉粥样硬化的形成，是一个慢性应激过程。长期烟酒、过食肥甘厚味、长期熬夜等因素，加之年龄的增长，机体处于“虚气”状态，此状态可为气虚、血虚，也可为脾虚、肾虚。“虚气”日久，必将产生“留滞”：气虚无力行血，血停成瘀；脾虚无力运化津液，停聚成痰；痰瘀互结，相互转化；以上均为“留滞”［16-17］。故要从根本上治疗气虚痰瘀型sICAS，需以补益为主，通邪为辅，通补兼施。郭蓉娟自拟益气化痰通络方中黄芪益正气，调脾胃；麸炒薏苡仁渗透水湿，健脾止泻，麸炒减其寒性；泽泻利水渗湿，化浊降脂；三七散瘀通络；地龙通经活络；醋鳖甲，软坚散结，消化斑块。6 味药补虚通滞，共奏益气化痰通络之功。

本研究结果表明，西医常规联合益气化痰通络方能有效改善sICAS 气虚痰瘀证患者气虚、血瘀、痰湿证候，且效果优与单纯西医常规干预；同时可改善患者体内NO和ET-1水平，从而改善血管内皮功能，效果优与单纯常规干预；并且用药期间未发现严重不良反应。然而关于益气化痰通络方治疗sICAS 的作用有必要进行进一步的理论研讨及大样本临床研究。同时对“虚气留滞”理论，有必要进行更多方面与更深入的研究。