结直肠癌术后肝转移FOLFIRI化疗中全身静脉与肝动脉灌注方式的临床对照研究*

何苗 曹佐锋 徐雪明 曾小莉 涂福平 黄莉 王祥财

肝脏是具有双重供血特征和解剖结构较为特殊的组织器官，结肠癌肝转移的发生与门静脉血流转移至肝脏存在直接关联性，相关临床数据结果显示，20%左右的结肠癌患者，在疾病确诊时已经出现了不同程度的肝转移情况，而肝转移也是诱发结肠癌患者死亡的一个主要风险因素[1]。结肠癌患者出现肝转移后，平均生存时间会明显缩短，最高值在21个月左右[2]。FOLFIRI 化疗是一种巩固手术治疗效果的有效措施，可实现肿瘤细胞的有效杀灭，有利于患者生存时间的延长。但是，临床上对于全身静脉与肝动脉灌注方式在FOLFIRI 化疗中的作用仍然存在一定的争议，故本研究分析了以上两种方法施行化疗的不同效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2018 年7 月—2019 年8 月赣南医学院第一附属医院收治的70 例结直肠癌术后肝转移患者作为研究对象。（1）纳入标准：①结直肠癌根治术后新发现肝转移，符合FOLFIRI 方案化疗指征；②肝转移瘤单个最大直径≤6.0 cm，数目＜5 个；③无其他远处转移；④血常规检查显示血红蛋白（Hb）＞90 g/L，血小板计数＞100×109/L。（2）排除标准：①预期生存期＜12 周；②肝肾功能异常。随机将患者分为对照组（n=35）和观察组（n=35）。本研究经本院医学伦理委员会批准，患者对临床研究内容知情且同意，并签署《知情同意书》。

1.2 方法

两组患者均采用FOLFIRI 方案化疗，治疗前后均对患者进行CT、血常规、肝肾功能检查。（1）对照组：全身静脉方式化疗。第1 天静脉滴注伊立替康（CPT-11）（生产厂家：江苏恒瑞医药股份有限公司，批准文号：国药准字H20040711，规格：100 mg）180 mg/m22 h、亚叶酸钙（CF）（生产厂家：江苏恒瑞医药股份有限公司，批准文号：国药准字H20000584，规格：10 mL∶0.1 g）400 mg/m22 h，结束后静推5-氟尿嘧啶（5-FU）（生产厂家：天津金耀氨基酸有限公司，批准文号：国药准字H12020959，规格：10 mL∶0.25 g）400 mg/m2，之后的46 h 静脉滴注5-FU 2 400 mg/m2。（2）观察组：肝动脉灌注方式化疗。患者保持平卧位，常规消毒、铺巾，2%利多卡因（生产厂家：华北制药股份有限公司，批准文号：国药准字H20044620，规格：5 mL∶0.1 g）2 mL 逐层浸润局麻，用Seldinger 穿刺法行右侧股动脉穿刺（于右侧腹股沟动脉搏动明显的位置进针），置好动脉鞘；用肝动脉导管分别插到腹腔干动脉、肠系膜上动脉内，利用数字减影血管造影（DSA）对肝肿瘤血管影、动脉供血情况进行观察；然后使用RH 导管置入右肝动脉内，通过造影证实后，右肝动脉留置导管，包扎，患者安返病房后行FOLFOX 方案肝动脉持续化疗。术后返回病房，嘱患者卧床休息及右侧下肢制动，注意穿刺部位出血情况，若有出血、血肿及时处理。泵药结束后拔除导管及导管鞘，包扎止血。每2 周为1 个疗程，治疗6 个疗程。

1.3 观察指标及判定标准

比较两组近期疗效、不良反应、生存率。（1）近期疗效。患者完成治疗后，随访1 个月，根据世界卫生组织（WHO）实体肿瘤疗效标准评价疗效，完全缓解（CR）：肿瘤病灶完全消失，且持续时间超过4 周；部分缓解（PR）：肿瘤病灶最大直径缩小50%及以上，未出现任何新病灶；疾病稳定（SD）：肿瘤病灶最大直径缩小不足50%，或增大≤25%，未出现任何新病灶；疾病进展（PD）：肿瘤病灶最大直径增大25%以上或出现新的病灶。客观缓解率=CR 率+PR 率，疾病控制率=CR 率+PR 率+SD 率。（2）不良反应。包括恶心呕吐、白细胞下降、血小板下降、转氨酶升高。（3）生存率。治疗后1、2、3 年，对患者生存情况进行统计。

1.4 统计学处理

采用SPSS 21.0 统计学软件对所有数据进行统计。计量资料用（±s）表示，采用t 检验；计数资料用率（%）表示，采用χ2检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较

对照组男20 例，女15 例；年龄33～77 岁，平均（53.32±3.21）岁，病理类型：中高分化型20 例，低分化型15 例；肿瘤直径：5 cm 以下15 例，5 cm及以上20 例；肿瘤数目：单发10 例，多发25 例。观察组男20 例，女15 例；年龄35～78 岁，平均（53.45±3.18）岁；病理类型：中高分化型19 例，低分化型16 例；肿瘤直径：5 cm 以下16 例，5 cm以上19 例；肿瘤数目：单发11 例，多发24 例。两组一般资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

2.2 两组近期治疗效果比较

观察组客观缓解率为40.00%，疾病控制率为71.43%，对照组客观缓解率为20.00%，疾病控制率为60.00%，两组客观缓解率与疾病控制率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 两组近期治疗效果比较[例（%）]

2.3 两组不良反应发生率比较

观察组不良反应发生率为40.00%，低于对照组的100%，差异有统计学意义（χ2=30.000，P=0.000），见表2。

表2 两组不良反应发生情况比较

2.4 两组生存率比较

两组1 年生存率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；观察组2 年生存率和3 年生存率均比对照组更高，差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 两组生存情况比较[例（%）]

3 讨论

结直肠癌患者出现同时性肝转移的风险在25%左右，而全病程中患者出现肝转移的风险为40%～50%[1]。临床医学研究证实，结直肠癌术后发生肝转移的患者，手术完整切除肝转移灶是一种基本可以根治疾病的方法，因而转化治疗理念在临床上得到了推广应用[3-4]。转化治疗指的是针对该疾病患者实施术前系统或局部治疗，缩小肿瘤体积，把最终无法完全切除的病灶组织缩小为可以手术切除病灶体积，从而达到治疗目标的一种方式[5-6]。FOLFIRI 化疗的毒性反应相对较轻，且患者的整体耐受性良好[7-9]。但不同化疗方式所产生的治疗效果也存在一定的差异性，常规的全身静脉化疗方法，尽管能够在一定程度上延长患者的生存时间，但是整体治疗效果并不理想。肝动脉灌注是一种新兴的化疗模式，能够保证较高的肿瘤病灶局部药物浓度，从而有效杀灭肿瘤细胞，最大限度减少人体内循环的化疗药物剂量，实现毒副反应的有效控制，这也是保证患者治疗安全性的关键[10-12]。

近年来有多个研究尝试用不同的方法以期达到更低的肝转移发生率和更好的长期生存。结直肠癌侵入血管后通过门静脉最早便能到达肝脏，形成微小转移灶，如能在这些微小转移灶进展成显性转移性肿瘤之前尽早清除这类微转移灶，则能显著增加患者的长期生存[13-14]。有研究发现结直肠癌术后给予门静脉灌注化疗可以显著减少肝转移的发生，并能显著改善长期生存率，然而在随后的大样本随机试验中发现门静脉灌注化疗对肝转移的预防作用并不显著[15-17]。

从现有的医学技术和医学水平来看，结直肠癌术后肝转移患者是否能够彻底清除转移灶，是提高其生存率和延长生存期的有效措施，但是，结直肠癌术后肝脏转移患者中能够直接通过手术方式进行切除治疗的患者，仅占总数的20%左右[18-20]，所以，当前临床上研究的重点和焦点也就在于通过何种方式将原始无法直接切除的结直肠癌肝转移病灶转化为可切除病灶，这也是转化治疗理念的基础。

从本研究结果来看，结直肠癌术后肝转移FOLFIRI 化疗中，用肝动脉灌注方式治疗后，患者的生存率较经全身静脉治疗的对照组更高（P＜0.05），而其不良反应发生率则相对更低（P＜0.05），由此可见，肝动脉灌注这一治疗方式的应用效果更好，能够实现病灶组织的缩小，进而为患者的手术治疗奠定基础，保证患者的安全性，这也是患者生存期延长的有效途径。但是，肝动脉灌注治疗方式的成本相对较高，对于技术的要求更高，这限制了该方式的推广应用。

综上所述，结直肠癌术后肝转移FOLFIRI 化疗中用肝动脉灌注的方式进行，整体治疗效果更好，可作为临床首选的治疗方案。