Paxlovid对实体器官移植患者伏立康唑血药浓度的影响

宋雨航,郭冬杰

0 引言

2022年2月国家药品监督管理局批准了奈玛特韦片/利托那韦片组合包装(Paxlovid)用于具有进展为严重COVID-19高风险的患者[1]。曲霉菌是条件致病菌,其感染多受机体生理状态的影响,实体器官移植(SOT)是侵袭性曲霉菌病的危险因素之一[2-3],侵袭性曲霉菌病是严重免疫功能低下者发病和死亡的主要原因[4]。研究显示,COVID-19相关曲霉菌病(CAPA)是严重威胁生命的COVID-19继发感染[5]。支气管肺泡灌洗液(BALF)和血液标本中的半乳甘露聚糖试验(GM实验)在肺侵袭性曲霉菌病的早期诊断中具有重要的价值[6]。伏立康唑是具有广谱抗真菌活性的第2代三唑类抗真菌药物,是治疗及预防侵袭性曲霉菌病感染的首选药物[3-4,7]。我国临床推荐伏立康唑谷浓度参考范围是1～5.5 μg/ml[6,8]。

虽然有报道指出Paxlovid和伏立康唑存在相互作用的风险,可能会使伏立康唑的暴露量显著下降,从而使抗真菌治疗失败[9-10],但缺乏更多案例的实验证据。对于实体器官移植的新冠危重症患者,由于其面临曲霉菌感染的风险,所以需要短期联合应用Paxlovid和伏立康唑。本文分析Paxlovid与伏立康唑联合使用期间伏立康唑血药谷浓度监测情况,以期为临床治疗提供参考。

1 对象和方法

1.1 资料来源 回顾性收集2022年10月至2023年1月北京市中日友好医院收治的实体器官移植受者感染COVID-19后,Paxlovid与伏立康唑联合使用期间,监测伏立康唑的血药谷浓度且肝功能正常的患者,共纳入病例3例。通过医院信息管理系统收集其基本资料、治疗过程及用药情况。

1.2 伏立康唑血药谷浓度监测方法 利用同位素稀释质谱法监测伏立康唑浓度[11]。

2 结果

2.1 临床资料及伏立康唑血药谷浓度监测结果 本次回顾性分析共纳入了3例符合条件的患者,男2例,女1例,平均年龄(54±19)岁,肝功能指标平均水平:丙氨酸氨基转移酶(ALT) 31 U/L;天冬氨酸氨基转移酶(AST) 29.3 U/L;直接胆红素(DBIL) 2.7 μmol/L;间接胆红素(TBIL)10.32 μmol/L。

病例1,男,42岁,2011年因肾小球肾炎行肾移植手术,术后口服他克莫司缓释胶囊、吗替麦考酚酯胶囊、醋酸泼尼松片抗排异治疗,2022年12月27日晚就诊于我院急诊,停用抗排异药物,2022年12月28日因新冠病毒感染(危重型)入院,患者未接种新冠疫苗。入院后调整糖皮质激素治疗方案为甲泼尼龙琥珀酸钠 (40 mg q12h)。2022年12月29日痰液拉丝,开始伏立康唑(po,第1个24 h,400 mg q12h;第1个24 h后200 mg q12h)预防曲霉菌感染。2022年12月31日复查新冠核酸阳性,CT值为16,加用Paxlovid(150 mg/100 mg q12h)治疗。2023年1月2日监测BALF GM值为3.27 ng/ml,伏立康唑给药方式由口服(200 mg q12h)改为静脉滴注(200 mg q12h)。2023年1月3日即Paxlovid与伏立康唑联用的第4天,监测伏立康唑血药谷浓度为4.2 μg/ml。

病例2,女,73岁,因“干燥综合征”于2022年3月31日在我院行右肺移植术,术后予以经鼻高流量吸氧与无创呼吸机交替呼吸支持、抗感染、抗排异治疗。2022年4月7日痰真菌培养回报烟曲霉阳性,真菌涂片找到真菌菌丝,予以伏立康唑(300 mg qd,200 mg qn)持续治疗烟曲霉。2022年6月13日监测伏立康唑血药谷浓度为3.2 μg/ml,抗排异方案为他克莫司(0.5 mg qd)、吗替麦考酚酯(0.5 g qd)、醋酸泼尼松(15 mg qd),肝功能正常(ALT 13 U/L,AST 12 U/L,DBIL 0.37 μmol/L,TBIL 5.73 μmol/L)。2022年12月30日因新冠病毒感染(危重型)入院,停用他克莫司和吗替麦考酚酯,糖皮质激素调整为地塞米松(6 mg qd)。2023年1月6日糖皮质激素调整为泼尼松片(15 mg qd),加用他克莫司(0.25 mg qd)。2023年1月7日复查BALF GM值为0.58 ng/ml,开始使用伏立康唑(po,第1个24 h 400 mg q12h,第1个24 h后200 mg q12h)治疗曲霉菌,糖皮质激素调整为泼尼松片(10 mg qd)。2023年1月9日查伏立康唑血药谷浓度为3.25 μg/ml。2023年1月10日停用他克莫司。2023年1月11日复查核酸阳性,CT值26.6。2023年1月13日复查伏立康唑谷浓度为5.77 μg/ml,调整伏立康唑给药剂量为100 mg q12h,同时开始Paxlovid(150 mg/100 mg q12h)抗病毒治疗。2023年1月16日及2023年1月17日,即伏立康唑与Paxlovid联用第3天、第4天监测伏立康唑血药谷浓度为5.36 μg/ml、4.53 μg/ml。

病例3,男,48岁,于2007年出现肾功能不全(病因不明),2015年行右肾移植术,术后他克莫司、甲泼尼龙、吗替麦考酚酯抗排异治疗,2023年1月20日因新冠病毒感染(危重型)入院,入院前10余天前已停用抗排异药物,糖皮质激素方案为甲泼尼龙 (24 mg qd),血液 GM 1.7 ng/ml,CT显示右肺上叶出现空洞,结合患者症状及CT改变,考虑肺部曲霉菌感染,启动伏立康唑(po,第1个24h,400 mg q12h,第1个24h后200 mg q12h)的曲霉菌治疗。2023年1月21日,患者复查核酸阳性,CT值30,开始Paxlovid治疗。2023年1月24日即伏立康唑与Paxlovid联用的第4天,监测伏立康唑血药谷浓度为8.71 μg/ml,患者未出现药物不良反应,及时调整伏立康唑治疗方案为100 mg q12h。2023年1月28日即调整剂量后的第4天(联用第8天),监测伏立康唑血药谷浓度为2.37 μg/ml。

上述3例实体器官移植状态的新冠病毒肺炎(危重型)患者,均是曲霉菌感染高危风险且GM呈阳性的患者,予以伏立康唑抗曲霉菌治疗。在伏立康唑治疗期间患者病情危重,受新冠病毒感染影响较大,复查新冠核酸阳性且CT值≤30,Paxlovid日剂量为300 mg/200 mg,与伏立康唑联用前后肝功能无明显异常,联用期间均未使用除糖皮质激素以外的其他免疫抑制剂。上述3例患者在Paxlovid和伏立康唑联用期间,伏立康唑血药谷浓度均能够达到目标治疗浓度。将Paxlovid与伏立康唑联合使用期间伏立康唑血药谷浓度标准化,即血药谷浓度除以患者每日的用药日剂量(血药浓度/日剂量),单位是μg/(ml·g),以此排除用药剂量对血药浓度的影响。患者病例特点、Paxlovid与伏立康唑联合使用期间治疗方案及伏立康唑血药谷浓度监测情况见表1;两药联用前后患者肝功能情况见表2。

表1 患者的特点和Paxlovid与伏立康唑联合使用期间治疗方案及伏立康唑血药谷浓度监测情况

表2 Paxlovid与伏立康唑联用前后患者肝功能对比

2.2 Paxlovid与伏立康唑联用期间伏立康唑剂量和血药谷浓度的相关性分析 Spearman相关性分析结果显示,伏立康唑剂量和血药谷浓度无显著相关性(r=0.56,P=0.33)。

3 讨论

Paxlovid在降低严重COVID-19或死亡风险方面有效[12-13],对于COVID-19高危患者,国内外诊疗方案都建议尽快开始Paxlovid治疗[14-15]。一项荟萃分析研究长期服用免疫抑制药物组合的实体器官移植受者,先天性和适应性免疫可能会被改变,使其在感染 COVID-19 时有更高的重症及死亡风险,此外,免疫抑制剂的使用使这些患者更容易受到病毒性呼吸道感染[16]。研究表明,COVID-19的SOT受者更容易合并细菌和真菌感染[17]。为了控制感染,往往停用除对新冠治疗有帮助的糖皮质激素以外的其他免疫调节剂,以保证免疫系统的启动。另外,他克莫司(Tacrolimus,TAC)是钙调磷酸酶抑制剂,治疗窗窄,个体差异大[18]。SOT患者使用Paxlovid时,利托那韦片会通过抑制CYP3A4的代谢从而升高TAC的血药浓度,增加TAC在体内的暴露,Paxlovid与药物的相互作用中推荐在使用Paxlovid期间停止使用TAC[9],所以在本次伏立康唑与Paxlovid联合使用的研究中无Paxlovid、伏立康唑和TAC三者联用的情况。糖皮质激素主要由CYP3A4代谢,伏立康唑可以抑制CYP3A4酶[19-21]。Li等[22]的一项系统回顾分析中报道,与糖皮质激素联合给药后,部分研究中伏立康唑的全身暴露出现不同程度减少;但在另一项研究中,地塞米松对伏立康唑的药代动力学没有影响[23]。糖皮质激素对伏立康唑的影响的研究较少,缺乏可靠证据。

新冠病毒感染(危重型)的患者曲霉菌的感染风险高[5]。有研究表明,在侵袭性曲霉菌病患者中,与两性霉素B治疗的标准方法相比,伏立康唑可带来更好的反应和更高的生存率及更少的严重副作用[4,24]。在患者侵袭性曲霉菌感染高危风险或确诊的情况下,为取得更好的疗效与更少的不良反应,增加患者的耐受性,同时考虑国内抗曲霉菌药物获取有限性及经济性,伏立康唑是侵袭性曲霉菌病的首选治疗方案[25]。Paxlovid和伏立康唑的相互作用主要是Paxlovid成分中的利托那韦对伏立康唑CYP2C19和CYP3A4 药代动力学的影响。在很多研究中建议除非收益大于风险,否则应避免两者的联合使用[10],这是因为Paxlovid可能会显著减低伏立康唑的暴露量(AUC降低39%),从而增加抗真菌治疗无效的风险。利托那韦是CYP3A4抑制剂[26],Liu等[27]研究显示,利托那韦主要由CYP3A代谢,在较小程度上由CYP2D6代谢,是一种有效的CYP3A抑制剂。利托那韦具有同时抑制CYP3A和诱导的双重作用,但长期利托那韦治疗期间的净药代动力学结果是抑制CYP3A活性。然而,抑制的程度不容易预测,因为利托那韦诱导CYP3A的剂量依赖性尚未确定。此外,利托那韦可能诱导CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19和葡萄糖醛酸基转移酶。由于与利托那韦代谢相关的复杂性,利托那韦与其他药物之间的相互作用程度难以预测,特别是对于由多种酶代谢的药物。伏立康唑主要由CYP2C19代谢,在较小程度上由CYP2C9和CYP3A代谢,其可抑制CYP2C19、CYP2C9和CYP3A的活性。CYP2C19对于伏立康唑暴露的影响主要是遗传多态性,存在较大的个体差异[27]。

本次回顾的3个病例中,病例1是实体器官移植的新冠病毒感染(危重型)的患者,GM阳性是继发侵袭性曲霉菌感染的高危风险因素,在使用Paxlovid抗病毒治疗的同时应该立即开始侵袭性曲霉菌的治疗,给予伏立康唑说明书标准剂量(第1个24h 400 mg q12h,第1个24h后200 mg q12h),与Paxlovid联用第4天后,伏立康唑的血药谷浓度能够达到目标浓度,未出现伏立康唑谷浓度显著降低的情况。病例2在实体器官移植后感染侵袭性曲霉菌,长期使用伏立康唑治疗,后感染COVID-19,需要使用Paxlovid,而侵袭性曲霉菌的治疗也无法中断。Paxlovid和伏立康唑联用时的伏立康唑血药谷浓度较既往伏立康唑单药治疗时的血药谷浓度有所上升。在Liu等[27]的研究中,利托那韦对伏立康唑药代动力学的影响程度取决于利托那韦的剂量,高剂量利托那韦(400 mg bid)使稳态伏立康唑暴露量显著降低,低剂量利托那韦(100 mg bid)的效果不明显且不一致。研究中有2例受试者出现了如病例2中相同的伏立康唑暴露量升高现象,除这2例受试者外,利托那韦对伏立康唑代谢的净效应表现为诱导状态,可能是由于其诱导CYP2C19和CYP2C9酶。尽管利托那韦对CYP3A的净效应是抑制性的,但其对CYP3A的抑制作用可能被CYP2C19和CYP2C9的诱导作用抵消,因为CYP3A不是伏立康唑代谢的主要途径。此外,利托那韦诱导CYP2C19和CYP2C9是剂量依赖性的。在他们的研究中,低剂量利托那韦(100 mg bid)与伏立康唑联用的30例受试者中有3例联用后在第17天观察到伏立康唑暴露略有增加(10%～42%),表明利托那韦对这些受试者伏立康唑代谢的净影响是抑制的。本研究中,病例3在伏立康唑标准剂量与Paxlovid联用后第4天,伏立康唑的暴露量明显升高,有研究报道了类似情况[22,28],伏立康唑与抗逆转录病毒药物之间的相互作用复杂,伏立康唑与利托那韦表现出时间和剂量依赖性相互作用。另外一项研究显示,短期利托那韦治疗(300 mg bid,连续2 d)导致单剂量伏立康唑的AUC0-∞和Cmax增加,联用2 d利托那韦增加了伏立康唑的暴露量,而连续使用10 d的利托那韦则减少了伏立康唑的暴露量,可能是由于短期使用利托那韦对CYP2C19和CYP2C9的诱导作用较弱,被CYP3A4抑制作用所抵消[29],随着酶诱导变强,诱导作用在长期使用中占主导作用。酶的诱导可能需要10～14 d,甚至更长的时间才能达到其全部效果。另一方面,酶的抑制是瞬时的,并取决于药物的剂量。

伏立康唑体内代谢呈非线性药动学特征[30],非线性动力学药物本身变化复杂,表现出很大的受试者间变异性。在本次回顾的3份病例中,将所监测到Paxlovid与伏立康唑联用期间的5次伏立康唑血药谷浓度标准化后,结果显示,两者联用后,伏立康唑的暴露量没有出现显著降低;病例1应用说明书标准日剂量则可以达到目标血药谷浓度,病例2、病例3达到目标血药谷浓度所需要的伏立康唑日剂量与说明书标准日剂量相比有所减少。本研究中,Paxlovid与伏立康唑联用期间伏立康唑剂量和血药谷浓度无显著相关性(r=0.56,P=0.33),但能够通过积极监测伏立康唑血药谷浓度,及时调整伏立康唑给药剂量,使伏立康唑血药谷浓度达标。

Paxlovid中的利托那韦的剂量为低剂量(100 mg bid),推荐疗程是5 d而非长期使用。以往研究中低剂量利托那韦对伏立康唑的影响往往是个体化的,在Paxlovid与伏立康唑联合使用期间,伏立康唑暴露量变化难以通过以往的研究进行准确推断,变化程度也无法预知,其对伏立康唑的影响缺乏更有利的证据。在曲霉菌感染和重症新冠病毒感染的风险并存时,应该及时开启两者的治疗。一些相关指南中所担心的伏立康唑暴露量显著下降的问题并不是绝对的,通过药物监测可以及时调整伏立康唑的剂量,从而调节小剂量利托那韦对伏立康唑的影响,保证伏立康唑治疗的安全性和有效性。

4 总结

本次回顾性研究结果表明,COVID-19合并曲霉菌感染时,Paxlovid和伏立康唑的短期联合使用并未引起伏立康唑暴露量的显著降低,伏立康唑谷浓度监测均能达到我国临床推荐伏立康唑谷浓度参考范围。基于我国伏立康唑血药谷浓度监测的广泛开展,可在监测伏立康唑血药浓度下进行Paxlovid与伏立康唑的联合治疗,制定患者个体化治疗方案来保证伏立康唑的安全性和有效性。虽然本次讨论未对患者的CYP2C19基因型进行监测,存在一定的局限性,有待进一步的研究验证,但仍希望能为临床提供更多诊疗思路。