针刺治疗抑郁症机制的近五年研究概述

周明园 吕晓琳 黄飞 蒋焕莹 洛子茹 焦雪峰 孙美琦 孙忠人 尹洪娜

抑郁症是临床常见的精神障碍类疾病,患者多表现为显著而持久的情绪低落、兴趣丧失及食欲减退,同时部分患者也可能存在自杀等行为症状,以及妄想、幻觉等认知上的异常表现[1]。抑郁症具有发病率高、治愈率低、致残率高的显著特点,严重危害人类身心健康[2]。研究发现,抑郁症成因复杂,可由内因激发(遗传、性格因素、卒中后并发抑郁、产后抑郁、围绝经期抑郁、严重慢病等),亦可受外因刺激(如良好人际关系的缺乏、生活及工作节奏的增快)引起。内外因可单独诱发,同时也存在着交互作用致病的情况。据统计,目前全球约有2.8亿人患抑郁症,而中国抑郁患病人数已超5 000万,且仍处于逐年攀升状态。

针刺治疗抑郁等精神类疾病具有一定的优势及潜力。一项关于抑郁症中西医结合诊疗专家共识显示,针灸可改善急性期抑郁症患者的症状,并降低维持期疾病的复发比率[3]。现今医学界认为,抑郁症是携带遗传易感基因的个体,在社会心理、神经生物学等多因素刺激下,在多机制参与下形成的复杂病症[4-5]。现代医学对本病机制研究,主要有单胺类神经递质假说、下丘脑垂体肾上腺轴假说以及内分泌激素假说等[6]。针刺疗法对于机体神经、内分泌等方面的调节具有自身独特的优势,能够改善抑郁患者的认知功能、抑郁状态以及躯体症状等[7-8]。针刺治疗抑郁症的机制探讨已在神经营养因子及神经递质的表达、细胞凋亡的抑制、炎症反应的拮抗、HPA轴、肠道菌群及相关信号通路的调控等方面开展。本文旨在对针刺治疗抑郁症的研究机制进展进行归纳总结,为临床针刺治疗本病提供更多依据。

1 针刺通过促进神经因子的表达及对神经递质的调控,发挥抗抑郁作用

大量实验研究表明,神经营养因子和神经递质的低表达而导致的神经元损伤是抑郁症发生的重要机制之一。

1.1 增加神经营养因子的表达

脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor,BDNF)广泛存在于中枢神经系统中,参与修复应激后神经损伤及推进神经可塑性构建的一类神经营养因子,与抑郁症等情志类疾病的发生关系密切[9]。酪氨酸激酶受体B(tyrosine kinase receptor B,TrkB)作为BDNF的特异性受体,二者结合参与保护神经元,增强突触间传递及突触重塑的构建过程[10]。研究表明,BDNF等的低表达与抑郁的发生关系密切[11]。动物实验研究发现,耳穴刺激迷走神经治疗后的BDNF表达有明显升高,其机制可能是通过提高BDNF表达水平,激活BDNF-TrkB信号通路,最终起到保护受损神经元、改善抑郁鼠异样行为的作用[12]。实验证实,针刺疗法可以上调脑组织中因抑郁症造成的BDNF等营养因子的低表达,促进抑郁后受损神经元的修复及再生,减轻脑组织损伤,从而修复相应神经功能,改善抑郁症鼠所出现的抑郁样行为[13-14]。可见针刺通过增加脑组织中BDNF等营养因子的表达及对其信号通路的激活,可起到营养受损神经,发挥抗抑郁作用。

1.2 调控单胺类递质的紊乱

单胺类神经递质主要包括去甲肾上腺素、5-羟色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)以及多巴胺。其中去甲肾上腺素是参与调节情感活动的重要神经递质,其含量的降低会减弱外周交感神经的兴奋性,诱导抑郁症状的出现[15];5-HT广泛分布于中枢神经细胞及外周组织中,参与神经元的分化、再生,与情绪变化、认知功能等生理过程密切相关,其含量的低表达可使患者出现精神萎靡、情绪低落等相关临床表现[16]。而5-HT转运蛋白则是将5-HT转运至神经突触末梢,起运输作用的一种跨膜转运蛋白,该蛋白释放量的增加亦会诱导抑郁等精神障碍类疾病的发生[17]。在对卒中后抑郁患者分别采取针药结合及口服西药的对比治疗中发现,针药结合组治疗后去甲肾上腺素、5-HT的含量较口服西药组有明显提升,同时针药组兼具不良反应少、各项临床评分指标优的特点[18]。研究显示,电针“百会”“印堂”后,电针组鼠的摄糖减少、求生欲望降低等抑郁样行为有显著向好,同时检测发现该组鼠海马区5-HT转运蛋白含量降低。此研究提示,针刺可能通过下调5-HT转运的过度表达,恢复突触可塑性,发挥抗抑郁作用[19]。对慢性不可预知应激刺激(chronic unpredictable mild stress,CUMS)结合孤养造模的大鼠进行电针“百会”“印堂”、双侧“内关”干预治疗,实验结果发现,干预治疗后的大鼠海马组织及外周血中5-HT的表达量有明显升高,情绪低落的抑郁状态及相关行为有所改善[20]。以上研究表明针刺通过改善单胺类神经递质的表达,调控单胺类神经递质紊乱,达到抗抑郁的作用。

2 针刺通过抑制细胞凋亡发挥抗抑郁效果

细胞凋亡,即细胞程序化死亡,除参与调节正常的细胞分化、维持内环境的稳定外,还与疾病的病理改变关系密切。研究已发现存在海马神经元凋亡的现象[21],调控易受应激刺激损伤的靶器官海马的凋亡是抑郁症治疗的方向。

2.1 调控凋亡蛋白

证实细胞凋亡与患者抑郁状态相关,且凋亡程度与抑郁严重程度呈正相关。半胱氨酸蛋白酶-3(Caspase-3)是Caspase家族中与细胞凋亡关系最为密切的“死亡蛋白酶”,是细胞凋亡的执行蛋白。研究发现经电针治疗后围绝经期抑郁鼠的绝望无助行为有所改善,Caspase-3蛋白量明显下降、海马齿状回细胞数量增多同时尼氏小体有向好倾向,可见电针改善造模鼠的精神状态可能与降低Caspase-3的表达量进而抑制细胞凋亡有关[22]。

2.2 调控B淋巴细胞瘤-2(B-cell lymphoma-2,Bcl-2)家族表达的失调

Bcl-2和Bcl-2相关X蛋白(Bcl-2 associated X protein,Bax)是Bcl-2家族中抑制凋亡和促进凋亡的代表基因,Bcl-2、Bax表达量的失调及比例关系的紊乱,参与抑郁症的发病机制[23]。对围绝经期抑郁症大鼠应用电针刺激“百会”“肾俞”“三阴交”治疗中发现,造模鼠的移动距离及在中心区域停留时间有所增加,同时Bcl-2/Bax的比例有所升高。以上实验结果提示针刺可通过调控Bcl-2、Bax的表达及比例情况,抑制海马神经元细胞的凋亡进程,从而改善制备鼠的抑郁状态[24]。以上实验可论证,针刺疗法通过对凋亡因子的调控,抑制细胞凋亡的发生,促进受损神经元功能的恢复,最终改善抑郁症鼠的抑郁样症状。

3 针刺通过抑制炎症反应发挥抗抑郁效果

随着研究的深入发现,炎症反应与抑郁症之间存在一定的因果关系[25],降低炎症反应可以提高抑郁症的治疗效果[26],诸多研究表明针刺疗法可以通过多途径来抑制其炎症反应,减少抑郁症的发作。

3.1 下调促炎因子的表达

依据在炎症反应中所发挥的作用,将细胞因子分为抗炎因子[如白细胞介素(interleukin,IL)-4、IL-10等]和促炎因子[如IL-6、IL-1、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF)、IL-1β等]。当机体处于长期应激状态,会刺激免疫细胞激活免疫反应、炎症反应,而炎症反应的激活,会致促炎细胞因子的过度释放,导致神经细胞凋亡及神经再生障碍,诱发相关抑郁情绪和症状的出现[27]。此外,最强炎性小体NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3(NOD-like receptor thermal protein domain associated protein 3,NLRP3)、核因子-κB(nuclear factor kappa-B,NF-κB)也参与炎性反应、与抑郁症的发生存在一定的关联。电针干预治疗后,可降低IL-1β、IL-6和TNF-α的表达,有效改善卒中后抑郁鼠抑郁行为。电针通过对IL-1β等一系列促炎因子表达的抑制,减轻炎症反应及脑组织损伤的发生,促进神经保护,发挥抗抑郁作用[13]。NF-κB/NLRP3/IL-1β信号通路参与抑郁症的发生,该通路的低表达,可以有效改善大鼠抑郁行为[28]。研究显示,经耳甲电针治疗CUMS鼠,可抑制模型鼠前额叶皮质中的NF-κB/NLRP3的异常激活,进而逆转促炎因子IL-1β的增加,缓解了中枢神经系统的炎性反应及该反应所带来的脑损伤,从而发挥抗抑郁效果[29]。由此推断针刺能够通对炎症因子的调节,调控抑郁的发生、发展。

3.2 抑制胶质细胞的应激释放

小胶质细胞是中枢神经系统中的免疫细胞,也是炎症反应的介导细胞,其在静息状态下参与突触间的相互作用,而当大脑受到应激刺激,中枢神经系统微环境被打破,胶质细胞被激活,则会分泌、释放炎性因子,促炎细胞因子聚集启动炎症级联反应,引发中枢炎性反应的出现,诱导抑郁症的发生[30]。研究表明,抑郁症鼠海马区小胶质细胞数量减少、形态营养不良[31]。电针“印堂”“百会”可调控抑郁症鼠海马齿状回亚颗粒区小胶质细胞的过度活化,抑制炎症反应的产生,改善神经功能障碍,发挥抗抑郁作用[32]。研究显示,连续6周“百会”“印堂”针刺干预后,抑郁症鼠抑郁行为有所改善,检测指标结果证明针刺通过降低小胶质细胞标记物离子化钙结合适配分子1的阳性表达、上调髓细胞触发受体2基因的低表达,以此来抑制小胶质细胞活化,从而降低促炎因子释放,调控炎性反应发生,进而促进抑郁症状缓解[33]。由此可以推断针刺调节免疫细胞活化是治疗抑郁症的可能作用机制。

4 针刺通过对下丘脑—垂体—肾上腺轴的调节发挥抗抑郁作用

下丘脑—垂体—肾上腺(hypothalamic-pituitary-adrenal,HPA)轴是参与应激调控,维持机体内环境稳定的重要内分泌轴,与抑郁症的发生关系密切[34]。正常生理情况下HPA轴的调节机制是下丘脑室旁核神经元分泌促肾上腺皮质激素释放激素(corticotropin releasing hormone,CRH),当CRH释放后刺激神经垂体,产生促肾上腺皮质激素(Adrenocorticotropic hormone,ACTH),而ACTH会促使肾上腺分泌糖皮质激素及皮质醇;糖皮质激素则通过作用于肾上腺、垂体发挥负反馈调控作用。但当机体受应激刺激时HPA轴被激活,处于过度亢进状态,相应情况下的CRH、ACTH的分泌量会增多,致使参与负反馈调控平衡的糖皮质激素分泌量亦会随之增加,糖皮质激素水平升高,会使得与情感、记忆相关的海马神经元受损,HPA轴亢进、功能紊乱,最终可能诱导抑郁症的发生[35]。已有记载ACTH和皮质醇含量的表达与抑郁症的发生有着密切的关联[36]。皮质醇水平的升高,会致使海马、蓝斑功能受损,继而使患者出现情绪低落、认知障碍等一系列抑郁相关表现[37]。研究发现,电针组相较西药组可有效改善患者抑郁症状、精神状态等临床指标,同时血清中的皮质醇、ACTH的含量较西药组相比也有明显下降[38]。另一研究也证实了,通过电针刺激“百会”、双侧“肾俞”及“三阴交”,可降低血清中CRH、ACTH、皮质醇含量,良性调节HPA轴,从而缓解围绝经期造模鼠的抑郁症状[39]。结合以上动物实验及临床观察推测,针刺疗法通过调控体内激素水平的表达,影响HPA轴,进而发挥抗抑郁的作用。

5 针刺通过对肠道菌群的调控发挥抗抑郁作用

肠道菌群失调是影响抑郁症发生的关键因素[40],近年来日益成为抑郁机制研究的新靶点、新方向。随着对肠道菌群调控作用机制的深入探索,发现了与抑郁症相关的大脑、胃肠道、微生物菌群之间存在着一种双向交流的信息调节通路,即脑—肠—微生物轴[41]。肠道菌群与中枢神经系统之间,有着双向调节的作用关系,当机体肠道菌群结构发生异常变动时,会对人体精神情绪产生不良影响,而通过对菌群结构的正向调控、相应性治疗,则会干预异常情绪的发生[42]。应用“五音调神法”对轻中度肝郁脾虚型卒中后抑郁患者进行治疗后发现,经该法治疗的患者各项疗效评分指标、肠道菌群和5-HT的表达量均优于西药组患者,有可能是基于“五音调神法”可有效改善肠道菌群环境、减轻胃肠道症状,又因脑—肠轴相通作用的缘故,使得改变了的肠道菌群发挥效应,影响神经递质的表达,改善神经功能,缓解抑郁情绪,最终达到身心同治的效果[43]。LI P[44]通过针刺CUMS大鼠的“上星”“大陵”,使得大鼠肠道菌群中的拟杆菌门及后壁菌门相对丰度比降低,而经干预治疗后改善的菌群环境,经脑—肠—微生物轴关联传导传至神经中枢,进而调控5-HT、多巴胺及BDNF的相关表达,最终起到改善CUMS鼠抑郁样行为的效果。综上所述,针刺疗法可能通过调节失衡的菌群环境来发挥抗抑郁作用。

6 针刺通过调控相关信号通路起到抗抑郁作用

6.1 针刺调节PTEN诱导假定激酶(PTEN induced putative kinase,PINK)-Parkin信号通路

PINK-Parkin信号通路是高度调控线粒体自噬的信号通路,其中PINK是一种靶向线粒体苏氨酸激酶,线粒体受损时,PINK聚在线粒体外膜,磷酸化E3泛素连接酶Parkin,而磷酸化的Parkin在被大量激活后,会与自噬接头蛋白P62和自噬体的结构蛋白LC3-II结合,将受损的线粒体传到自噬体中,完成线粒体的自噬过程[45]。正常情况下,线粒体为大脑神经元提供能量支撑,改善大脑的功能状态[46]。受损的线粒体未及时清除,会对与情绪、记忆有关的海马产生破坏性影响,损伤情绪,致使抑郁行为的出现[47]。研究发现通过针刺“上星”“风府”,可以下调大鼠海马LC3及mRNA的表达,降低PINK及P62的积累,阻断自噬体降解,改善抑郁行为[48]。实验表明针刺可通过PINK1-Parkin信号通路介导线粒体自噬起到抗抑郁作用。

6.2 针刺调节c-Jun末端激酶(c-Jun N-terminal kinase,JNK)信号通路

丝裂原活化蛋白激酶(mitogenactivated protein kinase,MAPK)信号通路与抑郁症关系密切,JNK信号通路属于MAPK信号通路中的成员,参与细胞凋亡,在抑郁症发病机制中起关键作用[49]。在对抑郁患者头部解剖实验中发现,患额叶中的JNK信号通路高度表达[50]。JNK在被MAPK及联激活后,可被转移到细胞核中,促进c-Jun的磷酸化,而后p-c-Jun与DNA结合,引发凋亡基因转录的启动,加速细胞凋亡过程。有研究发现,针刺抑郁鼠的“三阴交”“内关”,可降低病鼠前额叶上游蛋白JNK及下游蛋白c-Jun、p-c-Jun的表达,改善病鼠的抑郁行为,表明针刺改善鼠的抑郁行为可通过下调JNK信号通路上下游蛋白的高表达来实现[51]。

7 总结与讨论

综上研究表明,针刺治疗抑郁症有良好的临床效果,同时各个机制之间存在互相交错,多靶点协同抗病的作用关系。针刺通过对5-HT、BDNF等表达的调控,改善消化系菌群的失衡,通过对小胶质细胞过度活化的抑制、减少炎症因子释放及神经细胞凋亡的产生,恢复紊乱了的神经功能,最终发挥出整体调节,协同抗抑郁的效果。

随着研究的深入,目前仍有一些问题有待解决。首先,针刺治疗抑郁症的机制之间并非独立存在,而是相互影响、交互错杂的,不同机制之间互存关联,往往不能用单一机制来解释全部缘由,未来应加强各机制间作用的研究力度。其次,人类的抑郁症是由多种因素刺激产生,其神经回路于生理、病理上会有复杂的多重变化,而现今实验应用的模型所诠释的多是单一神经回路的表型异常,实验中动物模型未能全面、统一的阐释抑郁症的病理机制,故应创新动物模型,以求获得精准的实验结果。此外,针刺抗抑郁治疗多应用在动物实验中,而临床研应用较少,故应增加临床应用力度,以便为临床针刺治疗抑郁症提供更具数据化的循证应用依据。

纵观文献研究发现,目前研究所选择的针刺穴位多为头穴,而中医的治疗理念是将整个病体视为一个有机整体,除局部应用选穴外,还可加大体穴的适用性应用,拓展选穴范围,加强整体调节的效应。基于上述问题,临床工作者应进一步探求所发现的不足之处,以便为针刺治疗抑郁症提供更具科学的理论依据。