近十年针刺治疗慢性萎缩性胃炎作用机制研究进展

饶显俊 谢晶日 刘思邈 陈济川 王智元 张曦丹 杨佩佩 刘毕赢

王靖 孙志文

慢性萎缩性胃炎(chronic atrophic gastritis,CAG)是一种以胃黏膜固有腺体萎缩为特征的慢性胃炎,可伴有肠上皮化生和不典型增生的消化系统疾病[1],临床多表现为上腹痛、腹胀、恶心呕吐、食欲减退等症状。CAG作为公认的癌前病变之一,与胃癌的发生密切相关,有研究证实,CAG可发展为肠型胃癌和Ⅰ型类胃癌,严重威胁患者健康[2-3]。针刺是一种见效迅速、安全性高的治疗方式,在临床上已被广泛的应用到CAG的治疗当中,患者接受度高,并取得确切疗效。针刺治疗炎性疾病具有多靶点、多途径的特点,可从多方面改善胃黏膜萎缩、肠化、增生等病理状态[4]。本文通过检索近10年国内外相关文献并对相关机制进行归纳和综述,从针刺调节黏膜损伤因子、保护胃黏膜屏障、调控胃壁细胞的增殖和凋亡等三方面进行综述研讨,以期为针刺治疗CAG的机制研究提供新的参考和思路。

1 针刺对黏膜损伤因子的调节作用

1.1 针刺对炎性介质的调节作用

CAG作为一种慢性炎性疾病,在胃黏膜腺体萎缩以及向肠化和不典型增生发展的过程中均有炎性介质参与。其中肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor α,TNF-α)、促炎细胞因子如白介素(interleukin ,IL)-1β、IL-6、IL-8和C反应蛋白(C-reactive protein,CRP)等在胃黏膜炎性损伤过程中发挥了重要作用[5-6]。针刺能抑制上述相关炎性介质的释放,缓解胃黏膜炎性损伤,是治疗CAG的主要手段之一。

1.1.1 针刺对TNF-α的调节 TNF-α是由单核细胞与巨噬细胞产生的促炎因子,能通过促进黏膜炎症发展以及阻碍微循环等方式损伤胃黏膜。一方面TNF-α能产生趋化性细胞因子,通过引起局部循环中淋巴细胞、中性粒细胞与血管内皮细胞的粘附,损伤胃黏膜内皮细胞[7]。另一方面,TNF-α能改变血管内皮细胞表面的凝血状态,促进黏膜局部小血管内微血栓形成,导致黏膜局部微循环障碍[8]。此外,TNF-α的大量表达能促使其余炎症因子,如IL-6大量释放,从而加重胃黏膜的炎症反应。多项研究表明,血清TNF-α表达水平越高,胃黏膜炎性损伤越重[9-10]。

张璇[6]实验研究发现,针刺CAG模型大鼠足三里、中脘、脾俞等穴位可有效抑制TNF-α表达,使血清TNF-α水平恢复正常,且胃黏膜病理组织学图片与空白对照组基本相同。邵蕊等[11]通过电针刺激慢性胃炎模型大鼠双侧脾俞、胃俞,发现电针组大鼠胃组织匀浆上清液中TNF-α含量较模型组大鼠明显降低。上述研究均证实针刺可通过调节TNF-α表达水平,防止炎性细胞聚集,减轻黏膜炎性损伤,发挥对CAG的治疗作用。

1.1.2 针刺对IL的调节 IL是机体重要的炎性细胞因子,在机体炎症反应、应激反应及免疫反应中起重要作用。在CAG的发病过程中,IL家族中的IL-1β、IL-6、IL-8常用于评估胃黏膜损伤的严重程度[12]。多项研究发现,这些促炎性细胞因子在CAG的发病过程以及向胃癌的转化中都起到了重要作用[13-14]。其中IL-1β主要由活化的单核—巨噬细胞产生,对炎症有双向调节作用。局部低浓度的IL-1β可激活特异性免疫反应,起到免疫监视作用;而高浓度的IL-1β会引起胃黏膜严重的炎症反应,导致黏膜损伤[15]。IL-1β还可促进其他炎症因子,如环氧化酶2(Cyclooxygenase-2,COX-2)、IL-6的表达,激活巨噬细胞系统,从而产生更多的IL-1β参与炎症反应,形成一个恶性循环[16]。此外IL-1β还可抑制胃壁细胞分泌胃酸,从而加重黏膜的萎缩,加快CAG向胃癌发展[10]。IL-6主要由活化的T细胞和成纤维细胞产生,在胃黏膜感染或损伤时,IL-6可迅速释放,并在局部黏膜诱导聚集以中性粒细胞为主的炎症细胞,引起粒细胞呼吸爆发,生成活性氧,造成黏膜炎症[17-18]。此外IL-6还能诱导COX-2的高表达,提高COX-2活性,刺激分泌前列腺素,从而加重炎症。

IL-8是由多种细胞产生的促炎趋化因子,可将中性粒细胞募集到感染或组织损伤的局部黏膜,并诱导其发生脱颗粒,从而加重黏膜损伤[19]。

舒文娜[20]通过针刺大鼠足三里、中脘,发现COX-2蛋白表达量以及IL-1β、IL-6等炎症因子含量明显降低,且针刺组大鼠精神状态好转,活动较针刺前明显活跃,光镜下胃黏膜组织形态学病理明显减轻。该研究证实,针刺可通过调节COX-2和相关炎症因子的表达,抑制前列腺素分泌,防止中性粒细胞在黏膜局部聚集,从而控制胃黏膜的炎症,改善CAG的临床表现和镜下黏膜表现。

钟欢等[21]通过针刺CAG模型大鼠中脘、足三里,发现IL-1β、IL-6、IL-8等炎症因子的表达显著下调,病理学检查显示针刺组大鼠较模型组大鼠胃黏膜稍增厚,且淋巴细胞浸润和空泡样改变均减少,固有腺体排列较为完整,胃黏膜炎症明显减轻。该研究证实,针刺可通过调节有关炎症因子的表达,减轻黏膜萎缩,抑制CAG向胃癌发展,达到治疗CAG的目的,对临床有指导作用。

1.1.3 针刺对CRP的调节 CRP是肝脏合成的Y球蛋白,其表达受到IL-6、TNF-α等炎症因子的调控,是机体重要的炎症标志物。CRP能够激活补体,裂解细胞,并且在与淋巴细胞、单核细胞受体结合后,可活化淋巴细胞,分泌淋巴因子,从而加重胃黏膜的炎症反应[22]。针刺可通过降低CRP含量,改善胃内炎症状态,从而改善CAG患者上腹部疼痛、饱胀、恶心呕吐、食欲减退等消化不良症状。

穴位埋线是针刺的一种类型。樊永磊等[23]在运用穴位埋线治疗CAG模型大鼠时,发现在大鼠足三里、中脘、脾俞等穴位进行埋线处理后血清中CRP含量较模型组明显降低,通过光镜检查发现埋线组较模型组大鼠胃黏膜有不同程度的好转,黏膜厚度和腺体排列均恢复正常,炎细胞浸润明显减轻;且埋线组大鼠食欲增加,精神好转,活动度增加。这表明穴位埋线能通过调节CRP含量,减轻胃黏膜炎性反应,从而改善临床症状和黏膜病理表现,发挥对CAG的治疗作用。

1.2 针刺对幽门螺杆菌的抑杀作用

幽门螺杆菌(Helicobacter pylori,Hp)在亚洲人群中感染率超过50%,Hp感染情况与CAG发病率呈正相关,被认为是导致CAG发病的主要病因[24]。Hp感染后能定植于胃黏膜层与黏膜表层间,可以导致胃黏膜长期的炎症反应。持续性的Hp感染为CAG发生发展的重要危险因素,其可导致CAG继续向肠化、上皮内瘤变、癌变发展,与胃腺癌的发生密切相关[25]。

李学军等[26]通过动物实验研究发现,针刺Hp感染大鼠的足三里、中脘、内关等穴位后,Hp感染率较模型组下降近50%,且大鼠胃窦部炎症明显减轻。该研究证实针刺可通过抑杀Hp相关性胃炎大鼠体内的Hp,抑制胃黏膜炎症反应,达到保护胃黏膜、治疗慢性胃炎的目的。

2 针刺对胃黏膜屏障的保护作用

胃黏膜屏障在维持胃的生理功能中起着非常重要的作用,胃黏膜损伤以及腺体萎缩是CAG的特征性病理改变,在此基础上可出现肠上皮化生和不典型增生。如何保护胃黏膜屏障,防止黏膜损伤,以及促进受损黏膜恢复是治疗CAG的关键。针刺能够通过调节血浆一氧化氮(nitric oxide,NO)含量、促进胃黏膜保护因子表达、调节胃肠激素、调节神经肽物质等途径,起到对胃黏膜屏障的防御和修复作用。

2.1 针刺对NO的调节

NO被普遍认为是对胃黏膜有保护作用的活性物质之一[27],其对胃黏膜的保护作用主要体现在四个方面:抑制病理性胃酸分泌,减轻对胃黏膜的损伤;扩张胃黏膜血管,抑制血栓形成,改善胃黏膜血液循环;抑制中性粒细胞的粘附,清除氧自由基;激活机体免疫应答,清除黏膜损伤因子和癌变细胞。除黏膜保护作用外,NO可通过参与胃黏膜损伤后的碱性应答,促进胃黏膜的修复。

宋家薇等[28]通过动物实验研究发现,电针刺激胃黏膜损伤模型大鼠的双侧足三里穴后,大鼠血清中NO和胃黏膜组织匀浆中NO的含量均显著上升,对胃黏膜进行染色后发现细胞内充血情况明显改善。证实针刺能通过腓总神经通路,上调内源性因子NO的表达,抑制胃酸分泌,减轻黏膜炎症反应,同时改善胃黏膜血供,促进已损伤胃黏膜的修复,保护胃黏膜屏障。足三里既是胃的下合穴,又是胃经的合穴,而足阳明经属胃络脾,是治疗胃部疾病的关键经络。针刺足三里穴可以发挥对胃黏膜屏障的保护作用,体现了经络系统的核心理论——“经脉—脏腑相关”理论。

2.2 针刺对胃黏膜保护因子的调节作用

2.2.1 针刺对表皮生长因子(epidermal growth factor,EGF)、TGF-α的调节作用 EGF和TGF-α均具有很强的促进细胞分裂、增殖、分化作用,是近年来胃黏膜损伤与保护机制的研究热点。EGF是一种单链多肽物质,在人体多种组织中广泛分布,能抑制胃酸分泌,上调活性磷脂的生物合成,增加疏水性,保护胃黏膜免受损伤因子的破坏,同时诱导胃上皮细胞DNA、RNA及蛋白质合成,促使上皮细胞有丝分裂和增生,促进损伤黏膜的修复[29]。

TGF-α是EGF家族中的一种具有胃黏膜修复作用的主要调节肽,能够通过自分泌促进上皮细胞、内皮细胞等多种细胞进行有丝分裂,调节壁细胞酸分泌功能等方式修复黏膜上皮萎缩的腺体,维持胃黏膜完整性[30]

王园园等[31]通过针刺胃黏膜损伤模型大鼠足三里、中脘,发现大鼠胃黏膜EGF、TGF-α含量显著升高,大鼠毛细血管增生出血明显好转,胃黏膜损伤情况改善,炎细胞明显减少,胃黏膜结构基本恢复正常。丁乐等[32]实验研究证实,针刺CAG模型家兔中脘、足三里,可显著升高家兔胃黏膜组织匀浆中TGF-α含量。佘畅[33]通过动物实验研究发现,针刺治疗CAG模型大鼠后,胃组织中EGF与TGF-α含量明显上升,差异有统计学意义。上述动物实验研究均证实针刺可通过上调EGF、TGF-α的表达,保护未损伤胃黏膜,修复已损伤的胃黏膜,起到治疗CAG的目的。

2.2.2 针刺对前列腺素E2(prostaglandin E2,PGE2)的调控作用 PGE2是胃黏膜的重要的内源性保护因子,能调控多项黏膜生理功能,通过调节胃酸、胃蛋白酶原的分泌,改善胃黏膜血流,加强细胞对损伤刺激的抵御能力,同时促使上皮细胞再生,增强其自我修复功能,以保持黏膜完整性[34]。PGE2对胃黏膜的保护作用主要涉及六个方面:促进胃黏液和HCO3-分泌,增加胃黏液凝胶层厚度;促进胃黏膜细胞的更新;刺激胃黏膜表面活性磷脂的释放;扩张内脏血管,增加胃黏膜血流量(gastric mucosal blood flow,GMBF);促进黏膜H+、Na+的主动转运;稳定溶酶体膜,防止蛋白水解酶释放。

罗伟等[35]通过动物实验研究证实,针刺配合智能通络治疗仪治疗可显著提高CAG模型大鼠胃黏膜中PGE2和PGE2α的表达水平,一方面通过抑制胃酸、胃蛋白酶分泌,增强胃黏膜细胞对周围环境中有害因素的防御能力,另一方面通过保护血管结构完整和正常血液供应,促进胃黏膜上皮的修复和再生,从而保护胃上皮细胞,维持胃黏膜正常功能,发挥对CAG的治疗作用。

2.3 针刺对胃肠激素的调节作用

2.3.1 针刺对胃泌素(gastrin,GAS)的调节作用 GAS是一种由胃窦部黏膜G细胞合成分泌的多肽类激素,具有促进胃酸、胃蛋白酶分泌,以及调节胃黏膜血供,加快胃上皮细胞的增殖分化等功能,能从多个方面影响胃黏膜屏障的稳定性。G-17作为GAS中具有活性的主要异构体之一,可与胃泌素/胆囊收缩素B受体结合[36],通过诱导胃黏膜上皮细胞的增殖、凋亡及恶性转变,导致胃部疾病的恶变几率大大增加。现如今GAS已成为评估胃黏膜萎缩程度的标志物之一[37]。

穴位埋线作为一种长期针刺疗法,在消化系统炎性疾病的治疗中应用广泛。马林等[9]通过动物实验研究发现,CAG模型大鼠的光镜和病理检查均提示胃黏膜腺体萎缩集中在胃窦部,胃黏膜萎缩丧失胃窦腺,造成G细胞数量下降,从而导致血清胃泌素G-17分泌不足。穴位埋线能显著提高CAG大鼠血清G-17表达水平,促使胃黏膜上皮细胞分裂增殖,使得因黏膜萎缩而减少的腺体数量恢复正常,从而达到保护胃黏膜的目的。

2.3.2 针刺对血清胃动素(motilin,MOT)的调节作用 MOT是一种由胃窦和小肠上皮细胞分泌的一种肽类激素,能促进胃肠运动以及影响胃蛋白酶的分泌。MOT的分泌具有波动性,可以通过调节胃黏膜蛋白质的合成、延迟胃排空导致胃肠功能紊乱,从而增大CAG伴发溃疡的可能性,且使用常规药物治疗,难以有效控制这一胃黏膜损伤[38]。

左甲等[39]通过针刺CAG模型大鼠脾俞、胃俞、肾俞、肝俞、膈腧等穴位发现大鼠血清GAS含量明显升高,同时血清MOT水平明显下降。说明针刺可通过降低MOT表达水平,促进胃肠道蠕动,加速胃排空,从而减轻炎性因子对胃黏膜的损伤。同时提高GAS表达水平,改善胃窦部黏膜的血流供应,促进胃黏膜细胞的分裂增殖,修复受损的胃黏膜。

上述三个动物实验研究均已证实,针刺可通过调节胃肠激素的分泌,一方面减轻损伤因子对胃黏膜的刺激,另一方面加快修复已受损的胃黏膜。通过保护胃黏膜屏障,发挥对CAG的治疗作用。

2.4 针刺对神经肽物质的调节作用

神经系统在胃黏膜的保护机制中扮演重要角色,针刺能够通过外周神经迅速传递刺激,分泌有血管扩张作用的神经肽,调节GMBF,达到保护黏膜的作用[33,40]。GMBF能直观反应出胃黏膜微循环状态,充足的GMBF是维持胃黏膜保护屏障的结构基础以及维持胃消化吸收等功能的前提条件。神经肽中的降钙素基因相关肽(calcitonin gene-related peptide,CGRP)和神经肽Y(neuropeptide Y,NPY)对GMBF有显著的调节作用。CGRP是一种来自降钙素基因的神经肽,在胃肠广泛分布,具有多项生理作用。Tache Y[41]研究证实,CGRP能够有效舒张胃壁血管,增加GMBF,通过与甲状腺激素释放激素相似的外周效应器机制,刺激迷走神经胆碱能途径,抑制胃酸分泌,从而发挥对胃黏膜的保护作用。NPY属拟交感神经肽,是大脑中发现的最丰富的肽之一,主要由交感神经系统末梢释放,是调控血管收缩的重要物质,具有强大的收缩血管的能力,能显著降低GMBF。金佳燕等[42]通过动物实验研究发现,针刺CAG模型大鼠“足三里”穴区后,CGRP表达增加,NPY表达降低,胃壁血管得以充分舒张,导致GMBF增加,同时CGRP的高表达能抑制胃酸分泌,二者共同起到保护黏膜、治疗CAG的作用。

3 针刺对细胞凋亡的调控作用

CAG是医学界公认的癌前病变之一,而胃壁细胞增殖和凋亡的失调是CAG向胃癌发展的特征表现[43]。COX-2、B淋巴细胞瘤-2(B-cell lymphoma-2,Bcl - 2)、核因子κB(nuclear factor kappa-B,NF-κB)的表达与胃壁细胞凋亡密切相关,其中COX-2相关通路是胃癌前病变的研究热点。COX-2为诱导型酶,能通过诱导基因突变、抑制细胞凋亡与肿瘤免疫等方式促进CAG向胃癌进展,与胃癌细胞的增殖和转移密切相关。Cheng J等[44]通过研究证实COX-2在胃癌发生进展中的机制很可能是通过促进胃癌细胞的增殖,同时抑制细胞凋亡,辅助血管生成和淋巴转移,参与癌症侵袭和免疫抑制。Bcl-2基因是一种细胞凋亡抑制基因,在正常胃黏膜组织中表达极低,COX-2可通过上调Bcl-2基因的表达,抑制肿瘤细胞凋亡,从而使癌变几率增加[45]。NF-κB属于多向性转录调节因子,可与其在COX-2和Bcl-2上相对应的结合位点结合,通过促进COX-2和Bcl-2的表达,抑制异常胃黏膜上皮细胞的正常凋亡,与胃癌的发生密切相关。多项研究证实在CAG向胃癌的进展过程中,COX-2、Bcl-2和NF-κB的表达呈逐渐递增的趋势,三者呈正反馈调节,互相促进表达,加速胃黏膜癌变进程[46-48]。故抑制COX-2/NF-κB/Bcl-2这一经典的细胞凋亡通路、调控细胞凋亡,是改变胃黏膜癌变趋势、发挥对CAG治疗效果的有效手段。

周巍等[49]通过针刺CAG大鼠足三里、中脘等穴位,发现胃黏膜组织NF-κB、Bcl-2基因表达均显著降低,肉眼观察针刺组大鼠胃黏膜形态得到明显改善。证实针刺可以下调CAG大鼠胃黏膜细胞凋亡指数,防止其过度凋亡导致黏膜损伤,同时降低NF-κB、Bcl-2基因表达,缓解大鼠胃黏膜炎性反应,保护胃黏膜组织,从而发挥对CAG的治疗作用。

杨青[50]通过动物实验研究证实,针刺能通过调控COX-2/NF-κB/Bcl-2信号通路,抑制COX-2与Bcl-2、NF-κB的表达,促使胃黏膜中异常细胞凋亡,从而改变CAG癌变的趋势,达到治疗CAG的目的。上述研究均说明针刺能够通过调节细胞凋亡,一方面减轻胃黏膜损伤,有效缓解胃部症状。另一方面抑制CAG的癌变趋势,有利于远期预后。

4 总结与展望

针刺治疗CAG疗效确切,能有效缓解胃部症状以及改善胃黏膜病理状态。目前针刺治疗CAG的机制研究主要围绕黏膜损伤因子、胃黏膜屏障、胃壁细胞的增殖和凋亡等方面展开。针刺能够下调炎性介质、抑杀Hp、提高血浆中NO含量、促进黏膜保护因子表达、调节神经肽物质,并能通过调节相关胃肠激素、促进异常胃上皮细胞凋亡等方式减轻黏膜炎性损伤、保护胃黏膜屏障,同时改变CAG向胃癌的发展趋势,从而达到治疗CAG的目的。

近年来,针刺治疗CAG已逐渐成为一个研究热点,除了上述机制研究外,仍不断有新的研究方向出现。如针刺通过调控micro RNA,下调炎症因子表达,控制机体炎症反应,达到治疗CAG的目的[51]。此外,还可将针刺同代谢组学相联合,对相关产物进行分析研究,进一步揭示针刺的作用靶点和机制,均取得了一定的进展。

针刺治疗CAG疗效确切,优势明显,并且能够避免长期口服药物导致的副作用以及内镜手术并发症的发生。然而就目前研究来看,仍有一些不足之处。首先,目前关于针刺治疗CAG信号转导通路的实验尚不充分,相关研究仍不够深入;其次,相关实验研究多集中在调节某一靶点或者某一途径,缺乏统一联系,限制了实验研究向临床应用的转化;最后,针刺种类繁多,包括皮肤针、皮内针、火针、电针等,且治疗CAG的取穴标准在诸多动物实验研究中并不统一,进一步限制了针刺的临床应用。在后续的研究中,需要通过更多实验从多方面揭示针刺治疗CAG的新靶点、新传导通路,进一步阐释针灸治疗CAG的机制。同时通过大样本的动物实验,对比研究采用不同的针刺方法和取穴标准对于CAG疗效的影响,以期为临床提供更多的帮助。