中药对非小细胞肺癌免疫调节作用的研究进展

刘玉才,庄海涛,徐 飞,刘亚群,王永锋

(临沂市中心医院·山东 临沂 276400)

肺癌为临床常见的恶性肿瘤,其发病率和死亡率均呈逐年上升趋势,2020年全球癌症统计显示,肺癌的死亡率位居所有恶性肿瘤的首位,发病率位居第二位[1]。据我国国家癌症中心统计,2016年我国肺癌发病率和死亡率均居所有恶性肿瘤首位[2]。非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)为肺癌的主要类型,约占肺癌的80%～85%[3]。NSCLC常用的治疗方法有化疗、分子靶向治疗等,但存在耐药或者基因突变阴性等治疗局限性。近年来,免疫治疗作为一种新型疗法,在NSCLC患者的临床治疗中显示出良好的疗效,但也存在药物副作用、肿瘤耐药等问题[4-6]。诸多研究证明,中医药可通过调节机体免疫、抑制免疫逃逸而发挥抗NSCLC作用。本文就近年来中药对NSCLC免疫调节作用的研究进行综述,以期能为基础研究和临床治疗提供帮助。

1 中药调节免疫细胞杀伤作用

1.1 T淋巴细胞

1.2 自然杀伤细胞

自然杀伤(natural killer,NK)细胞是机体的重要免疫细胞,能够非特异性地对肿瘤细胞进行直接杀伤。研究表明,中药能够提高NK细胞杀伤肺癌细胞的活性。阎学伟等[14]研究结果表明,玫瑰树碱能显著抑制肺癌A549、H1299细胞的增殖,同时明显增加NK细胞脱颗粒水平,增强NK细胞对NSCLC细胞的杀伤作用。王晓燕等[15]研究显示,大黄素可通过上调NK细胞活化性,增强NK细胞对肺癌A549细胞的杀伤力,从而有效抑制肺癌细胞的生长。孙御芳[16]研究发现,丹参酮ⅡA能增强NK细胞对NSCLCA549、H1299、H460细胞的杀伤效应,显著抑制肿瘤生长,其对NK细胞的免疫增强效应与上调NSCLC表面配体DR5和ULBP1的表达有关。

1.3 树突状细胞

树突状细胞(dendritic cells,DC)是体内功能最强的专职的抗原呈递免疫细胞,在抵抗恶性肿瘤的发生发展中发挥着重要的作用。研究表明,肺癌患者的DC功能降低,DC比例和绝对值显著减少[17]。近年来,有些中药可有效促进DC的功能,从而抑制肿瘤生长。赵元辰等[18]研究发现,中药肺瘤平膏能够调节Lewis肺癌荷瘤小鼠脾脏中的DC数量,使其尽可能保持稳定,最终调节荷瘤小鼠的免疫微环境处于平衡状态,发挥抗肺癌作用。毛维等[19]研究发现,活血化瘀方可通过激活Wnt/β-catenin信号通路,拮抗肺癌微环境中DC2.4的形态改变和数量抑制,而发挥促DC发育成熟的作用。

2 中药调节负性免疫细胞的作用

2.1 调节性T细胞

2.2 肿瘤相关巨噬细胞

肿瘤相关巨噬细胞(tumor-associated macrophages, TAMs)是肿瘤微环境中重要细胞组成成分。TAMs可分为经典激活的M1型和替代激活的M2型两种巨噬细胞。在肺癌中TAMs常表现为M2型巨噬细胞的作用。M1型巨噬细胞分泌TNF-α、IL-6、IL-12等细胞因子,抑制肿瘤生长。M2型巨噬细胞分泌表皮细胞生长因子(EGF)、TGF-β、IL-10、VEGF等细胞因子,促进肿瘤的生长、侵袭和转移[24]。M1和M2型巨噬细胞因其所受刺激因子不同可相互转化,在肺癌早期以M1型为主,而中晚期则以M2型为主[24];因此,对于中晚期肺癌患者,激活M1型巨噬细胞功能,抑制M2型巨噬细胞功能,促进M2型向M1型转化,对肺癌的治疗具有重要的意义。研究表明,中药对肺癌TAMs具有调控作用,能抑制M2型巨噬细胞活性,促进M2型向M1型转化,从而达到抗肺癌的效应。刘怡辰等[25]研究发现,益气扶正方能抑制Lewis肺癌组织中M2型TAMs表达,上调M1型TAMs表达,能抑制TAMs向M2型转化,从而发挥抑制肺癌生长转移的作用,其机制可能是通过调控信号通路CCL2/AMPK/mTOR,干预TAMs极化。王梦然等[26]研究显示,温下方可通过调控JAK3/STAT6/PPARγ信号通路,抑制巨噬细胞向M2型极化,显著降低M2巨噬细胞促肺癌A549细胞的侵袭和转移能力。司海龙等[27]研究证明,肺岩宁颗粒通过干预NF-κB信号通路,调节TAMs,促进M2向M1转化,抑制血清中IL-10、TGF-β1、MMP-2、MMP-9水平,提升IL-12水平,发挥抑制肺癌细胞侵袭作用。

2.3 髓源性抑制细胞

髓源性抑制细胞(myeloid-derived suppressorcells,MDSCs)是一类来源于骨髓且发育未成熟的异质性细胞群体。MDSCs不仅参与抑制抗肿瘤免疫反应,还可分泌VEGF、MMPs、TGF-β等促血管生成因子,促进肿瘤的血管生成,加速肿瘤的生长和转移[28]。MDSCs可阻碍肺癌免疫治疗。诸多的研究表明,中医药能降低MDSCs引起的免疫抑制。吴吟秋[28]研究表明,周氏固金消瘤汤在体内可通过抑制G-MDSCs的扩增和迁移以及肿瘤血管的生成来延缓小鼠Lewis肺癌的进程;在体外可通过下调STAT3通路蛋白的磷酸化水平,有效抑制G-MDSCs分泌多种促进血管生成因子(VEGF、MMMP-9)和炎症因子(TGF-β、IL-6),从而有效的抑制肿瘤的生长与转移。朱杨壮壮等[29]研究显示,中药芩麻方通过下调STAT3信号通路,抑制MDSCs增殖及活化,延长肺癌荷瘤小鼠的生存期。王晓群等[30]研究表明,消岩汤能够抑制肺癌生长,其机制与下调免疫负向调节因子IL-6、TGF-β水平,抑制MDSCs扩增,改善免疫微环境有关。

3 中药调节免疫检查点

免疫检查点(immune checkpoints, ICs)是在免疫细胞上表达,能调节免疫激活程度的一类分子,对免疫细胞的功能发挥负调控作用。免疫检查点分子在恶性肿瘤微环境中普遍高表达,与肿瘤的不良预后密切相关[31]。免疫检查点分子主要包括:程序性死亡受体1(programmeddeath receptor1,PD-1)/程序性死亡受体配体1 (programmeddeath receptorligand1,PD-L1)、细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4,CTLA-4)等。

3.1 PD-1/PD-L1

PD-1具有负性免疫调节作用,PD-1主要表达在NK细胞、T淋巴细胞、B细胞以及MDSCs表面。当PD-1与其配体PD-L1结合时,T淋巴细胞活性受到抑制,导致T细胞发生免疫耐受,使肿瘤细胞免疫逃逸[32]。当PD-1与PD-L1结合受到抑制时,T淋巴细胞会恢复识别及杀死癌细胞的能力,阻止肿瘤细胞发生免疫逃逸。因此通过阻断PD-1与PD-L1结合来增强T细胞功能在肺癌的免疫治疗中具有重要的价值。贾方等[33]研究表明,金复康口服液能够降低肺癌组织中的PD-1、PD-L1水平,升高血清中细胞因子IFN-γ、IL-12的含量,发挥免疫调节抗肺癌作用。史红阳等[34]研究发现,中药厚朴的主要成分厚朴酚能够下调肺癌细胞A549 PD-L1的表达,抑制肺癌细胞增殖并促进凋亡。梁任隆[35]研究显示,回生口服液能够抑制PD-1及PD-L1表达,改善肺癌免疫抑制微环境,阻止肺癌细胞免疫逃逸,达到抑制肺癌增殖的作用。

3.2 CTLA-4

CTLA-4主要在活化的T淋巴细胞表面表达,CTLA-4与CD28具有相同的配体B7,CTLA-4与CD28竞争性结合配体B7-1和B7-2,抑制T淋巴细胞的活化和增殖,从而下调免疫反应,降低机体抗肿瘤能力[36],CTLA-4在肺癌患者体内常常高表达[32]。采取有效的措施阻止CTLA-4与B7结合或降低CTLA-4的表达,能使T淋巴细胞更好地发挥抗肿瘤作用。姜怡等[37]研究发现,益气养阴解毒方及黄芪甲苷均可下调CTLA-4表达,提高抗肺癌免疫反应、逆转CTLA-4介导的免疫逃逸。从而有效地发挥抗肺癌作用。

4 结语

综上所述,中药复方及其活性成分能够通过调节机体免疫功能、抑制肿瘤细胞的免疫逃逸,发挥抗NSCLC的作用。其机制包括:(1)增强辅助性T细胞、细胞毒性T淋巴细胞、NK细胞、树突状细胞等细胞的免疫监视与杀瘤作用;(2)降低调节性T细胞、肿瘤相关巨噬细胞、髓源性抑制细胞、PD-1/PD-L1、CTLA-4等的免疫抑制作用;(3)调节Th1/Th2漂移,逆转肿瘤细胞的免疫逃逸等。目前中药调节NSCLC免疫功能的基础研究虽然取得了一定的进展,但由于中药抗肿瘤具有多层次、多途径、多靶点作用的特点,对于其抗NSCLC免疫机制研究多局限于某一方面,仍缺乏有关中药抗NSCLC的内在分子机制及靶点的深入研究。因此,今后应需进一步阐明中药抗NSCLC免疫调控作用的分子机制,为其治疗NSCLC提供理论依据。