奥氮平与艾司西酞普兰联用治疗难治性抑郁症的Meta分析

李可心,闫晨爽,张 园,张志鹏

(湖北科技学院医学部药学院,湖北 咸宁 437100)

随着人类生活压力的增加,抑郁症作为一种精神疾病,发病率增长飞快,其中难治性抑郁症(treatment resistant depression,TRD)的占比可达20%～30%,该类患者的治疗是现阶段精神医学领域所面临的重要难题[1]。对于TRD治疗,临床主要采取以下治疗策略:优化原则、转换策略、联合用药和增效治疗,以及合并非药物治疗等[2]。医生提出艾司西酞普兰联合奥氮平可对TRD的治疗产生可观的效果,为进一步验证此观点,本研究对中英文数据库进行检索,采用Meta分析的方法,对纳入研究的文献进行数据分析,为TRD的药物治疗提供临床应用依据。

1 资料与方法

1.1 文献资料检索

计算机检索PubMed、Embase、Cochrane图书馆、中国知网、万方数据、维普网等。中文检索词为“难治性抑郁症”“艾司西酞普兰”“奥氮平”,英文检索词为“Depressive Disorder,Treatment Resistant”“Escitalopram”“Olanzapine”;同时对纳入文献的参考文献进行手工检索,检索的时限均设定为各数据库建库起至2023年1月。

1.2 纳入标准

(1)研究类型:国内外公开发表的随机对照实验,语种限定为中文与英文;

(2)研究人群:难治性抑郁症患者,均符合汉密尔顿抑郁量表-17项(HAMD-17)≥17分,年龄、性别不限;

(3)干预措施:所有患者都常规应用艾司西酞普兰,试验组患者在常规应用艾司西酞普兰的基础上,联合应用奥氮平。

(4)结局指标:主要评价指标包括HAMD-17、治疗有效率、不良反应发生率3个指标。

1.3 排除标准

(1)结果未完全统计或者相关资料不全的文献;

(2)研究中的干预措施包含了其他非药物治疗,如心理治疗、电休克治疗、重复经颅磁刺激等;

(3)研究类型非随机对照实验,如病例对照研究、队列研究、横截面研究、动物实验、综述等;

(4)TRD的引起是由于其他躯体或中枢神经系统疾病;

(5)重复发表的文献。

1.4 文献筛选

通过Endnote X9软件对检索到的文献进行筛选。2名人员依照纳入标准进行文献的初步筛选,对于意见不一致的文献,则由第3名人员在全文阅读后决定纳入还是排除。

1.5 数据提取

对纳入研究的文献进行题目、作者、发表年份、样本量、干预措施、结局指标的信息提取。

1.6 文献质量评价

根据Cochrane协作网制定的Cochrane风险偏倚评估工具,从7个方面对文献进行风险偏倚的评估,分别为:随机方法、分配方案隐藏、盲法、结果评价者盲法、结局数据完整性、研究结果选择性报告与否、其他偏倚风险来源[3]。

1.7 统计学方法

使用RevMan 5.4软件对纳入文献的各结局指标进行Meta分析。连续性变量采用均差(mean difference,MD)分析效应量[4],二分类变量使用比值比(odds ratio,OR)分析效应量[5],置信区间均设置为95%CI,通过I2及P值分析异质性。当P≥0.1且I2≤50%时,提示文献在该指标的异质性较低,采取固定效应模型进行分析;当P<0.1且I2>50%,提示文献在该指标的异质性较高,使用随机效应模型分析。

2 结 果

2.1 文献检索及筛选结果

根据检索策略,对中国知网、万方数据、维普网、PubMed、Embase、Cochrane图书馆检索后,初步纳入文献125篇,使用EndNote X9软件去除重复文献后,文献数量为46,通过阅读题目、摘要、全文筛查后,最终纳入21篇[6-26]文献,均为中文文献。文献筛选流程见图1,所纳入文献的基本特征见表1。

表1 纳入研究的文献

2.2 纳入文献的质量研究

纳入研究的21篇文献中,有7篇[6,11,12,14,17,18,23]文献采用了随机方法对患者进行分组,标记为“低风险”,有1篇[26]文献报道说以入院先后顺序确定分组,标记为“高风险”,其余未说明文献标记为“不清楚”;所有研究都没有提及具体的分配隐藏方案及盲法;总体数据完整性较好,不存在对结果的选择性报告;其他偏倚情况未知。纳入文献的偏倚风险评价见图2。

图2 偏倚风险评价条状图

2.3 Meta分析结果

2.3.1 HAMD-17总分

共有17篇[6-11,13-15,17-22,25,26]文献报道了HAMD-17评分,分析显示异质性较低(P=0.01,I2=48%),使用固定效应模型进行荟萃分析,结果发现实验组总分低于对照组,差异具有统计学意义(MD=-2.88,95%CI:-3.17～-2.58,P<0.00001),见图3。

图3 HAMD-17评分的Meta分析森林图

2.3.2 治疗有效率

共有16篇[6,9,10,12-22,24,26]文献报道了治疗有效率,各研究结果之间具有同质性(P=0.68,I2=0%),使用固定效应模型进行荟萃分析,发现试验组的治疗有效率明显高于对照组,差异具有统计学意义(OR=3.15,95%CI:2.42～4.09,P<0.00001),见图4。

图4 治疗有效率的Meta分析森林图

2.3.3 不良反应发生率

共有10篇[7,9,11-13,17,21-23,25]文献报道了不良反应的发生,分析显示结果之间具有同质性(P=0.73,I2=0%),使用固定效应模型进行荟萃分析,试验组与对照组不良反应发生率比较,差异无统计学意义(OR=1.01,95%CI:0.71～1.44,P=0.95),见图5。

图5 不良反应发生率的Meta分析森林图

2.4 发表偏倚

2.4.1 HAMD-17评分

漏斗图显示有个别点落在95%置信区间外,提示存在较小的异质性,各项研究在漏斗图中的分布基本对称,提示研究没有发表偏倚或其他偏倚,见图6。

图6 HAMD-17评分比较的漏斗图

2.4.2 治疗有效率

漏斗图显示点基本落在95%置信区间内,提示不存在异质性,各项研究在漏斗图中分布不对称,提示存在发表偏倚或其他偏倚,见图7。

图7 治疗有效率比较的漏斗图

2.4.3 不良反应发生率

漏斗图显示所有点均落在95%置信区间内,提示不存在异质性,各项研究在漏斗图中分布不对称,提示存在发表偏倚或其他偏倚,见图8。

图8 不良反应发生率比较的漏斗图

3 讨 论

TRD的发病机制普遍认为是由于患者体内5-羟色胺和去甲肾上腺素减少。现阶段的主流临床治疗策略是采取提高突触间隙中5-羟色胺和去甲肾上腺素的浓度。艾司西酞普兰广泛应用于我国TRD的临床治疗中,且艾司西酞普兰已纳入国家集采药物名单中,这无疑提高了艾司西酞普兰的使用率。艾司西酞普兰作为选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,通过降低5-羟色胺被突触间隙中的神经元再次摄取利用,提升了突触间隙的5-羟色胺浓度,从而实现抗抑郁作用,改善了抑郁症患者认知功能下降、情绪不稳定的症状。奥氮平虽然不是治疗抑郁症的药物,但是其作为非典型的抗精神药物,可以激动5-羟色胺受体,增加5-羟色胺的分泌,侧面实现抗抑郁的治疗效果,同时可以改善TRD患者合并出现焦虑的症状,已成为国内外抑郁症临床治疗的协同药物之一。奥氮平与艾司西酞普兰联合应用,不仅可以加强抗抑郁作用,同时还可以改善患者焦虑、提升睡眠质量。

本研究通过对纳入研究的21篇文献进行Meta分析,发现奥氮平与艾司西酞普兰联合应用后HAMD-17评分会比单独使用艾司西酞普兰更低,治疗有效率提高明显,这两项评价指标均具有统计学意义(P<0.05);在不良反应发生率的分析中,奥氮平与艾司西酞普兰联合用药与单独使用艾司西酞普兰相比,差异无统计学意义(P>0.05)。

本研究通过对纳入的文献进行Meta分析后,得到了一些具有参考意义的结果,但也不可否认,仍旧存在一些局限性:第一,纳入的文献质量不高,部分文献没有对于步骤中是否采取了盲法进行说明,这也会对Meta分析的结果造成偏倚;第二,对中英文数据库检索后发现,国外在应用药物治疗手段的同时,会联合使用非药物手段,例如电惊厥治疗[27]、经颅磁刺激[28]等,为了专注探讨药物治疗,联合使用非药物手段的文献并未纳入其中,这对于结果分析也产生了局限性。

综上所述,相比于单独使用艾司西酞普兰,联合使用奥氮平可以提高TRD的治疗有效率,完善治疗手段,提供药物使用依据。考虑到本研究的一些局限性,确切结论仍需要获得更多的高质量的临床数据,考虑更多样化的治疗手段来进一步证实。