阿莫西林克拉维酸钾联合水杨酸乙醇耳浴对化脓性中耳炎的疗效及免疫功能的影响*

聂敏，刘烨，苏朝敏

（贵州省人民医院 耳鼻咽喉头颈外科，贵州 贵阳 550001）

化脓性中耳炎为中耳及乳突腔微生物感染所致，主要症状为通过鼓膜穿孔的耳分泌物（耳漏）及听力损失，发病率在7.04%～12.54%，是高危致残疾病之一[1-2]。目前抗生素是治疗化脓性中耳炎最常用的方法，其通过杀死或抑制微生物生长发挥作用[3]。化脓性中耳炎多由细菌感染引发，分泌物导致患耳耳道潮湿，为致病菌滋生提供环境基础，可反复感染，临床治疗难度相对较大。此外，因抗生素使用不合理等原因造成致病菌耐药性升高，可进一步增加治疗难度[4]。如何制订化脓性中耳炎治疗方案，以便获得令人满意的效果成为临床关注的焦点。

目前国内外研究指出，水杨酸乙醇可杀死多种细菌、真菌，在化脓性中耳炎的治疗中取得一定效果[5-6]。水杨酸乙醇虽可通过抑制缓激肽、组胺形成及释放等途径调控局部免疫炎症反应，但单一用药效果有限，仍有部分患者疗效不甚理想，需联合其他药物治疗。阿莫西林克拉维酸钾中阿莫西林为广谱杀菌，克拉维酸钾为有效的β-内酰胺酶抑制剂，是治疗中耳炎的首选药物[7]。有研究指出，中耳炎患者存在免疫应答功能失调，更易被致病菌感染[8]。上述两药联合应用是否能够显著增强化脓性中耳炎疗效、改善免疫功能，目前尚鲜有报道。笔者采用临床对照研究，分析水杨酸乙醇耳浴及其联合阿莫西林克拉维酸钾治疗化脓性中耳炎的临床效果，以便分析联合治疗的临床价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2019年5月—2022年6月贵州省人民医院收治的86例化脓性中耳炎患者。随机数表法分为对照组和研究组，每组43例。纳入标准：①符合《中耳炎临床分类和手术分型指南（2012）》[9]化脓性中耳炎诊断标准；②无免疫性疾病；③首次诊疗；④年龄16～60岁；⑤患者对本研究知情同意。排除标准：①分泌性中耳炎、中耳胆脂瘤、鼻咽部肿瘤；②伴血液系统疾病、重要脏器功能障碍；③伴感音神经性耳聋、先天性耳聋；④伴耳占位性病变；⑤耳道解剖结构异常；⑥伴耳周手术史、耳部外伤史；⑦过度使用抗菌药物；⑧医患沟通障碍、对治疗药物过敏；⑨妊娠或哺乳。两组基本资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。见表1。

表1 两组临床资料比较 （n =43）

1.2 方法

两组患者局部清理耳道分泌物，在耳内镜辅助下使用3%过氧化氢溶液冲洗耳道，清除干净脓液、痂皮，最后用无菌棉签拭干。对照组另给予水杨酸乙醇耳浴：3%水杨酸乙醇耳浴，20 min/次，2次/d。研究组在对照组基础上另给予阿莫西林克拉维酸钾（国药准字H43022046，湘北威尔曼制药股份有限公司，0.375 g/片），1片/次，3次/d。两组治疗2周后评价疗效。

1.3 观察指标

1.3.1 听力功能 两组患者治疗前后利用诊断听力仪（美国GSI公司）测定患者气导、骨导阈值。

1.3.2 致病菌清除情况 两组患者治疗前后采集鼓膜周围标本，于试管内进行致病菌培养与药敏性实验，计算致病菌清除情况，致病菌清除率=每组治疗后致病菌清除耳数/每组致病菌感染总耳数×100%。

1.3.3 临床疗效 显效：治疗后患者耳内流脓、耳痛等症状完全消失，鼓室及外耳道干燥、清洁，耳膜外形、颜色均恢复正常，3次涂片检查均为阴性，气导、骨导阈值较治疗前提高> 75%；有效：治疗后患者耳内流脓、耳痛等症状减轻，鼓室及外耳道干燥、清洁，耳膜外形、颜色基本恢复正常，3次涂片检查中1或2次为阴性，气导、骨导阈值较治疗前提高50%～75%；无效：上述症状无明显改善，3次涂片检查均为阳性，听力功能未见明显改善[10]。总有效率=（显效+有效）耳数/总患耳数×100%。

1.3.4 外周血炎症因子 两组治疗前后采集空腹静脉血液，离心分离收集血清，采用酶联免疫吸附试验测定血清白细胞介素-4（Interleukin-4,IL-4）、转化生长因子-β（transforming growth factor β,TGFβ）、IL-17水平，试剂盒均购自上海酶联生物科技有限公司。

1.3.5 免疫功能 患者治疗前后空腹抽取静脉血液5 mL，用流式细胞分析仪（美国贝克曼库尔特公司，FACSCalibur型）检测辅助性T细胞1（T-helper 1 cells,Th1）（CD3、CD8、干扰素γ阳性）、Th2（CD3、CD8、IL-4阳性）、调节性T细胞（regulatory T cells，Treg）（CD3、CD4、TGF-β阳性）、Th17细胞（CD3、CD8、IL-17阳性）及CD3+、CD4+、CD8+占比，计算Th1/Th2、Th17/Treg、CD4+/CD8+，试剂盒、抗体购自上海康朗生物科技有限公司。

1.4 统计学方法

数据分析采用SPSS 18.0统计软件。计量资料以均数±标准差（±s）表示，比较用t检验；计数资料以构成比或率（%）表示，比较用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后听力功能的变化

两组治疗前后的气导阈值、骨导阈值的差值比较，差异均有统计学意义（P<0.05），研究组高于对照组。见表2。

表2 两组患者治疗前后听力功能的差值比较（n =43，mmol/L，±s）

表2 两组患者治疗前后听力功能的差值比较（n =43，mmol/L，±s）

组别对照组研究组t 值P 值气导阈值的差值19.83±2.54 22.76±3.01 4.878 0.000骨导阈值的差值3.49±0.67 5.12±0.98 9.004 0.000

2.2 两组患者致病菌率清除率比较

研究组致病菌率清除率为83.05%（49耳/59耳），对照组致病菌清除率为66.47%（38耳/57耳），经χ2检验，差异有统计学意义（χ2=4.151，P=0.042），研究组高于对照组。

2.3 两组患者疗效比较

两组患者总有效率比较，差异有统计学意义（χ2=4.523，P=0.033），研究组高于对照组。见表4。

表4 两组患者疗效比较 例（%）

2.4 两组患者治疗前后外周血炎症因子的变化

两组患者治疗前后IL-4、TGF-β、IL-17的差值比较，差异均有统计学意义（P<0.05），研究组高于对照组。见表5。

表5 两组患者治疗前后外周血炎症因子的差值比较（n =43，ng/L，±s）

表5 两组患者治疗前后外周血炎症因子的差值比较（n =43，ng/L，±s）

组别对照组研究组t 值P 值IL-4的差值20.98±2.83 23.12±3.15 3.314 0.001 TGF-β的差值147.24±16.95 171.53±18.26 6.393 0.000 IL-17的差值19.67±2.45 22.39±2.87 4.727 0.000

2.5 两组治疗前后细胞免疫因子的变化

两组治疗前后Th1/Th2、Th17/Treg、CD4+/CD8+的差值比较，差异均有统计学意义（P<0.05），研究组高于对照组。见表6。

表6 两组治疗前后细胞免疫因子的差值比较（n =43，±s）

表6 两组治疗前后细胞免疫因子的差值比较（n =43，±s）

组别对照组研究组t 值P 值Th1/Th2差值1.16±0.15 1.39±0.18 6.437 0.000 Th17/Treg差值0.24±0.04 0.31±0.06 6.365 0.000 CD4+/CD8+差值0.26±0.05 0.34±0.06 6.717 0.000

2.6 安全性

两组患者治疗期间未出现不良反应，心电图及肝肾功能亦无异常。

3 讨论

化脓性中耳炎可损害传导性听力，严重者可出现耳膜穿孔，诱导全身慢性炎症反应，抑制免疫功能，甚至导致颅内并发症[11-12]。致病菌感染在化脓性中耳炎的发生、发展中具有重要作用[13]。中耳炎患者由于致病菌感染可诱发一系列炎症反应，导致免疫应答功能失调[8]。阿莫西林克拉维酸钾、水杨酸乙醇作为临床治疗中耳炎的常用药物，联合应用是否可改善化脓性中耳炎患者的免疫功能值得探讨。

本研究结果显示，研究组治疗前后的气导阈值、骨导阈值的差值均高于对照组，研究组致病菌清除率高于对照组，研究组总有效率高于对照组，提示阿莫西林克拉维酸钾联合水杨酸乙醇耳浴治疗化脓性中耳炎可提高患者听力功能，清除致病菌，从而增强疗效。笔者推测与以下原因有关：水杨酸乙醇耳浴不仅可杀死多种细菌、真菌，且可有效抑制成纤维细胞增殖，提升成纤维血管内皮生长因子、胰岛素样生长因子1，有利于耳道内创面修复；阿莫西林可广谱杀菌，克拉维酸钾虽抗菌活性弱，但其可与β-内酰胺酶特异性结合，生成不可逆结合物，该结合物抑制β-内酰胺酶的作用强大，对葡萄球菌及对多种革兰阴性菌产生的酶均有作用；阿莫西林克拉维酸钾联合水杨酸乙醇耳浴可发挥协同抗菌作用，进而强化杀菌效果，提高致病菌清除率，并调节耳道内环境，促进听力功能恢复，增强疗效。

中耳局部因致病菌感染可进一步激活免疫系统，造成淋巴组织增生，抗原递呈细胞活化，致使有关免疫指标变化[14-15]。IL-4可促进T及B细胞增殖，在适应性免疫调节中具有重要作用；IL-17是人体促炎因子家族成员之一，可诱导趋化单核与中性粒细胞募集至炎症部位；TGF-β是一种多效性细胞因子，是诱导Th17细胞分化的重要因子。化脓性中耳炎患者因致病菌感染，可诱导Th2细胞介导的保护性应答向Th1调控的破坏性应答转变，大量合成TGF-β等炎症因子，并诱发一系列炎症反应，Th1/Th2失衡；此外，破坏性炎症浸润可进一步激活免疫系统和IL-17等炎症因子合成，Treg/Th17动态平衡向Th17移动而导致失衡，抑制宿主抗炎免疫反应。CD4+、CD8+细胞在T淋巴细胞介导的免疫调控中具有重要作用，CD4+细胞可诱导T淋巴细胞产生抗体，CD8+细胞可抑制T淋巴细胞增殖与抗体合成[16]。本研究结果显示，研究组治疗前后的血清IL-4、TGF-β、IL-17的差值均高于对照组，研究组治疗前后的Th1/Th2、Th17/Treg、CD4+/CD8+的差值均高于对照组，提示阿莫西林克拉维酸钾联合水杨酸乙醇耳浴治疗化脓性中耳炎可抑制炎症因子合成、改善患者免疫功能。笔者推测可能是因为2种药物联合治疗化脓性中耳炎抗菌效果更明显，可有效抑制炎症反应，减小炎症反应对宿主的免疫应答刺激，从而调控T淋巴细胞增殖、分化，进而改善免疫功能。LIN等[17]研究指出，改善个体免疫功能失衡有助于预防中耳炎发生。两组患者治疗期间未出现不良反应，心电图及肝肾功能亦无异常，安全性良好。

综上所述，阿莫西林克拉维酸钾联合水杨酸乙醇耳浴治疗化脓性中耳炎可提高患者听力功能，清除致病菌，从而增强治疗疗效，且可抑制炎症因子合成、改善患者免疫功能，安全可靠。本研究仍存在一定局限性，样本量有限，未长期随访复发情况。