纳布啡、舒芬太尼联合氟比洛芬酯在腹腔镜子宫切除术后自控静脉镇痛中对疼痛介质释放的影响*

杨泽群，丁玉美，柴国东，白艳艳，吴育林

（1.呼和浩特市第一医院 麻醉科，内蒙古 呼和浩特 010030；2.内蒙古医科大学第二附属医院 麻醉手术中心，内蒙古 呼和浩特 010090；3.内蒙古妇幼保健院麻醉科，内蒙古 呼和浩特 010052）

腹腔镜子宫切除术相比传统的开放手术方式，具有切口小、创伤小等优势，因此在妇科良恶性疾病的治疗中广泛应用[1]。然而，术后疼痛仍是一个需要解决的难题。LOVATSIS等[2]报道，腹腔镜术后重度疼痛发生率可高达10%，如果无法有效控制术后疼痛，则会影响患者术后舒适度及心理状态，甚至引起应激反应，延缓术后康复。术后自控静脉镇痛（patient-controlled intravenous analgesia,PCIA）技术可实现个性化的镇痛治疗，根据患者的疼痛程度和需要，调整镇痛药物的用量和频率，从而实现更好的疼痛控制效果。然而在镇痛药物的选择上，目前没有针对腹腔镜子宫切除术的确切镇痛方案，在非甾体类镇痛药中，氟比洛芬的靶向镇痛作用效果明显，同时舒芬太尼属于强效的阿片类镇痛药，常与氟比洛芬酯合用以增强术后镇痛效果，但该方案对患者消化系统刺激较大[3-4]。而纳布啡是一种阿片受体激动拮抗剂，常用于内脏痛的镇痛治疗，对内脏器官损伤、炎症或牵拉等因素引起的疼痛有明显的镇痛效果，对腹腔镜子宫切除术针对性更强，复合氟比洛芬应用可能具有更好的镇痛效果[5]。基于此，本研究旨在观察纳布啡、舒芬太尼联合氟比洛芬酯在腹腔镜子宫切除术后PCIA中应用对疼痛介质释放的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2020年2月—2023年2月在呼和浩特市第一医院行腹腔镜子宫切除术的98例患者为研究对象。采用简单随机法分为舒芬太尼组和纳布啡组，每组49例。舒芬太尼组患者年龄18～65岁，平均（48.15±6.98）岁；体质量指数（body mass index,BMI）18.14～28.93 kg/m2，平均（23.36±2.07）kg/m2；美国麻醉师协会（American Society of Anesthesiologists,ASA）分级：Ⅰ级24例，Ⅱ级25例。纳布啡组患者年龄18～65岁，平均（46.97±7.72）岁；BMI为18.25～29.74 kg/m2，平均（23.42±1.98）kg/m2；ASA分级：Ⅰ级29例，Ⅱ级20例。两组年龄、性别比例、BMI、ASA分级比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会批准，患者签署知情同意书。

1.2 纳入与排除标准标准

1.2.1 纳入标准 ①子宫良性病变，如子宫肌瘤、子宫腺肌瘤、异常子宫出血等，有子宫切除适应证；②年龄18～65岁；③子宫体积≤ 孕12周大小；④行腹腔镜子宫切除术；⑤手术及麻醉时间< 3 h；⑥无长期麻醉性镇痛药使用史；⑦术后采用PCIA进行镇痛干预。

1.2.2 排除标准 ①恶性肿瘤根治术；②有精神疾病或存在纳布啡、氟比洛芬酯、舒芬太尼过敏史；③术前血清白蛋白< 27 g/L，或白蛋白< 14 g/L；④有心、肝、肾、脑血管疾病；⑤严重肝肾功能障碍；⑥长期吸烟和酗酒。

1.3 方法

1.3.1 舒芬太尼组 术后给予舒芬太尼（湖北省宜昌人福药业，国药准字：H20054171）2.0 μg/kg +氟比洛芬酯（北京泰德制药有限公司，国药准字：H20041508）4.0 mg/kg + 0.9% 氯化钠注射液共200 mL进行PCIA（武汉爱可医疗科技股份有限公司，型号：Acecaine）干预，以2.0 mL/h的速率持续输注镇痛药物，在需要缓解疼痛时可以通过按下PCIA按钮自主给予药物。每次按下PCIA按钮后会输注2.0 mL镇痛药物，锁定时间设置为15 min，直到48 h后结束。

1.3.2 纳布啡组 术后给予纳布啡（湖北宜昌人福药业公司，批号：1151001）2.0 mg/kg +氟比洛芬酯2.0 mg/kg + 0.9%氯化钠注射液共100 mL进行PCIA（武汉爱可医疗科技股份有限公司，型号：Acecaine）干预，以2.0 mL/h的速率持续输注镇痛药物，在需要缓解疼痛时可以通过按下PCIA按钮自主给予药物。每次按下PCIA按钮后会输注2.0 mL镇痛药物。锁定时间设置为15 min，直到48 h后结束。术后止痛药物，盐酸托烷司琼注射液（扬州制药有限公司，国药准字H20050075）10 mg加入到生理盐水100 mL中稀释，以2.0 mL/h的速率持续输注，PCIA剂量1.0 mL，锁定时间设置为15 min，直到48 h后结束。

1.4 观察指标

记录两组≤ 24 h和24～48 h患者PCIA按压有效次数，统计两组补救镇痛率、不良反应率，记录两组止吐药追加剂量，评估两组运动和静息状态下视觉模拟评分（visual analog score,VAS）[6]、Ramsay镇静评分（Ramsay sedation scale,Ramsay）[7]，检测两组手术切口周围机械性痛阈值、应激反应、疼痛介质的水平。

1.4.1 VAS评分 于术后4、8、12、24和48 h评估疼痛程度，量表最低分0分，代表疼痛不存在；10分为最高分，代表疼痛最剧烈。

1.4.2 Ramsay镇静评分 于4、8、12、24和48 h时评估镇静程度，分为1分（烦躁）、2分（安静合作）、3分（嗜睡，但可以听从指令）、4分（睡眠状态能被唤醒）、5分（睡眠状态呼唤反应迟钝）、6分（深睡，呼唤不醒）。

1.4.3 手术切口周围机械性痛阈值 于4、8、12、24和48 h时使用德国MRC Systems GmbH公司生产的Algometer Type Ⅱ压力测痛仪测量手术切口周围机械性痛阈值。

1.4.4 应激反应和疼痛介质 于术前及术后24、48 h检测，抽取患者肘静脉血2.0 mL，添加抗凝剂，4 ℃、2 500～3 500 r/min离心10～15 min，取上层血清置入-70 ℃冰箱冷冻保存。采用酶联免疫吸附试验检测血清P物质（Substance P,SP）、神经肽Y（neuropeptide Y,NPY）、皮质醇（Cortisol,Cor）、前列腺素E2（prostaglandin E2,PGE2），葡萄糖氧化酶法检测葡萄糖（Glucose,Glu），同构高效液相色谱法检测去甲肾上腺素（Norepinephrine,NE），试剂盒购自美国R&D Systems公司。

1.5 统计学方法

数据分析采用SPSS 19.0统计软件。计量资料以均数±标准差（±s）表示，比较用t检验或重复测量设计的方差分析；计数资料以构成比或率（%）表示，比较用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组PCIA按压有效次数和补救镇痛率比较

纳布啡组与舒芬太尼组≤ 24 h和24～48 h的PCIA按压有效次数、补救镇痛率比较，经t或χ2检验，差异均有统计学意义（P<0.05）；纳布啡组≤ 24 h和24～48 h的PCIA按压有效次数、补救镇痛率均低于舒芬太尼组。见表1。

表1 两组PCIA按压有效次数和补救镇痛率比较 （n =49）

2.2 两组不同时间点运动和静息状态下VAS评分的变化

纳布啡组与舒芬太尼组术后4、8、12、24和48 h运动和静息状态下VAS评分比较，采用重复测量设计的方差分析，结果：①不同时间点运动和静息状态下VAS评分比较，差异均有统计学意义（F=22.019和25.512，均P=0.000）；②纳布啡组与舒芬太尼组运动和静息状态下VAS评分比较，差异均有统计学意义（F=41.283和36.053，均P=0.000）；③纳布啡组与舒芬太尼组运动和静息状态下VAS评分变化趋势比较，差异均有统计学意义（F=19.633和23.771，均P=0.000）。见表2。

表2 两组不同时间点运动和静息状态下VAS评分比较 （n =49，分，±s）

表2 两组不同时间点运动和静息状态下VAS评分比较 （n =49，分，±s）

组别运动VAS评分静息VAS评分4 h 4.21±0.56 3.98±0.41 8 h 3.82±0.43 3.27±0.36舒芬太尼组纳布啡组12 h 3.12±0.36 2.57±0.35 24 h 2.52±0.33 2.17±0.29 48 h 2.09±0.21 1.64±0.22 4 h 2.84±0.43 2.46±0.37 8 h 2.37±0.35 2.22±0.31 12 h 2.19±0.34 1.98±0.31 24 h 2.06±0.30 1.68±0.25 48 h 1.81±0.26 1.32±0.33

2.3 两组不同时间点Ramsay镇静评分的变化

纳布啡组与舒芬太尼组术后4、8、12、24和48 h的Ramsay镇静评分比较，采用重复测量设计的方差分析，结果：①不同时间点Ramsay镇静评分比较，差异无统计学意义（F=1.826，P=0.298）；②纳布啡组与舒芬太尼组Ramsay镇静评分比较，差异有统计学意义（F=19.401，P=0.000）；③纳布啡组与舒芬太尼组Ramsay镇静评分变化趋势比较，差异有统计学意义（F=5.481，P=0.012）。见表3。

表3 两组不同时间点Ramsay镇静评分比较 （n =49，分，±s）

组别舒芬太尼组纳布啡组4 h 3.36±0.56 3.43±0.51 8 h 2.61±0.48 2.54±0.35 12 h 2.42±0.43 2.37±0.48 24 h 2.15±0.36 2.11±0.41 48 h 2.14±0.32 2.03±0.37

2.4 两组不同时间点手术切口周围机械性痛阈值的变化

纳布啡组与舒芬太尼组术后4、8、12、24和48 h手术切口周围机械性痛阈值比较，采用重复测量设计的方差分析，结果：①不同时间点手术切口周围机械性痛阈值比较，差异有统计学意义（F=19.203，P=0.000）；②纳布啡组与舒芬太尼组手术切口周围机械性痛阈值比较，差异有统计学意义（F=61.283，P=0.000）；③纳布啡组与舒芬太尼组手术切口周围机械性痛阈值变化趋势比较，差异有统计学意义（F=38.005，P=0.000）。见表4。

表4 两组不同时间点手术切口周围机械性痛阈值比较 （n =49，±s）

表4 两组不同时间点手术切口周围机械性痛阈值比较 （n =49，±s）

组别舒芬太尼组纳布啡组4 h 4.52±1.26 6.75±1.05 8 h 5.21±1.33 6.95±1.12 12 h 5.53±1.27 7.01±1.41 24 h 6.11±1.73 7.32±1.05 48 h 6.05±1.62 6.89±1.59

2.5 两组不同时间点应激反应、疼痛介质的变化

纳布啡组与舒芬太尼组术前及术后24和48 h的应激反应、疼痛介质比较，采用重复测量设计的方差分析，结果：①不同时间点Cor、Glu、NE、SP、NPY、PGE2比较，差异均有统计学意义（F=22.910、32.193、16.408、21.775、28.192、31.293，均P=0.000）；②纳布啡组与舒芬太尼组Cor、Glu、NE、SP、NPY、PGE2比较，差异均有统计学意义（F=58.301、77.471、67.441、48.261、70.093、85.572，均P=0.000）；③纳布啡组与舒芬太尼组Cor、Glu、NE、SP、NPY、PGE2变化趋势比较，差异均有统计学意义（F=29.401、22.681、19.032、9.003、23.556和29.673，均P=0.000）。见表5。

表5 两组不同时间点应激反应、疼痛介质比较 （n =49，±s）

表5 两组不同时间点应激反应、疼痛介质比较 （n =49，±s）

注：†与术前比较，P <0.05。

组别Cor/（μg/mL）Glu/（mmol/L）NE/（pg/mL）术前17.14±3.23 16.98±3.58术后24 h 36.56±8.41†29.41±6.24†术后48 h 31.14±6.52†24.54±4.87†术后48 h 6.87±0.78†5.74±0.64†术前4.32±0.58 4.24±0.67术后24 h 7.58±1.12†6.02±0.93†舒芬太尼组纳布啡组术前1.21±0.22 1.19±0.24术后24 h 3.65±0.67†3.12±0.45†术后48 h 2.15±0.23†1.67±0.18†组别SP/（ng/mL）NPY/（μg/mL）PGE2/（pg/mL）术前38.52±5.52 39.04±5.17舒芬太尼组纳布啡组术后48 h 52.96±4.77†45.65±6.08†术前20.12±4.15 19.52±5.32术后24 h 42.12±6.98†36.45±5.02†术后48 h 33.21±4.85†28.52±4.19†术前125.85±26.69 122.75±31.05术后24 h 178.96±32.25†151.01±28.42†术后48 h 146.96±21.14†132.25±18.45†术后24 h 63.65±4.14†58.75±3.68†

2.6 两组不良反应比较

纳布啡组与舒芬太尼组恶心、呕吐发生率比较，经χ2检验，差异均有统计学意义（P<0.05）。纳布啡组恶心、呕吐发生率均低于舒芬太尼组。两组嗜睡、寒战、躁动发生率比较，经χ2检验，差异均无统计学意义（P>0.05）。见表6。

表6 两组不良反应发生率比较 [n =49，例（%）]

2.7 两组止吐药追加剂量比较

纳布啡组、舒芬太尼组止吐药追加剂量分别为（5.02±1.11）、（9.12±1.83）mg，经t检验，差异有统计学意义（t=5.003，P=0.000），纳布啡组止吐药追加剂量低于舒芬太尼组。

3 讨论

腹腔镜子宫切除术常用于治疗妇科良恶性疾病。在手术中，医生会通过腹壁上的小切口插入腹腔镜在腹腔内进行子宫切除相关操作，避免传统开放手术需较大切口的缺点，减少手术创伤和缩短术后恢复时间[8]。虽然该手术方式可减轻机体组织创伤，但在手术过程中腹腔脏器的切除和组织牵拉仍可能引起患者术后出现剧烈疼痛，如果不进行干预，这种剧烈的术后疼痛可能导致患者出现疼痛应激反应，并可能抑制免疫功能，使患者更容易发生感染、伤口延迟愈合和康复延迟[9]。因此，术后疼痛仍是需要注意和管理的重要问题。

本研究结果显示，纳布啡组≤24 h和24～48 h的PCIA按压有效次数少于舒芬太尼组，补救镇痛率低于舒芬太尼组，这说明舒芬太尼组需要增加剂量次才可以达到与纳布啡组相同的麻醉水平，而纳布啡组仅使用相对较少剂量即可呈现更好的镇痛效果。分析原其因为纳布啡作为κ受体激动剂，通过对κ受体的激动作用能够抑制神经传递物质的释放，降低疼痛传导，从而减轻疼痛[10-11]。

本研究结果还显示，在纳布啡组中，术后4、8、12、24和48 h运动和静息状态下VAS评分均低于舒芬太尼组，而两组术后4、8、12、24和48 h的Ramsay镇静评分比较，差异无统计学意义。这提示，相较于舒芬太尼组，纳布啡组在术后镇痛效果方面表现更好，在疼痛缓解方面得分更低；但在镇静效果方面，两组差异不大。其原因为纳布啡是一种选择性κ-阿片受体激动剂，与舒芬太尼相比，其对κ-阿片受体的亲和力更强。κ-阿片受体主要分布在中枢神经系统，包括脑干、丘脑、脊髓和皮层等部位，其激活能够抑制疼痛传导，从而产生镇痛效果。纳布啡的作用机制是通过激活κ-阿片受体，在中枢神经系统抑制疼痛传导，从而产生镇痛效果[12-13]。其次，纳布啡还具有α2-肾上腺素受体激动作用，能增加肾上腺素的释放，进而增强镇痛效果，α2-肾上腺素受体主要分布在中枢神经系统和周围组织中，其激活能够抑制疼痛传导和促进疼痛阈值的提高，这种双重镇痛作用可以增强纳布啡的镇痛效果，使其在腹腔镜子宫切除术后的镇痛干预中表现更好[14-16]。

术后机体会出现一系列的应激反应，包括疼痛、炎症、免疫和代谢等方面的反应。研究表明，Cor、NE、SP、NPY等物质都与术后应激反应有关，其水平变化可以反映机体应激反应程度，同时这些物质与疼痛介质关系密切，因为疼痛刺激可以引起SP、NPY等物质的释放，这些物质可以通过调节疼痛感受性和炎症反应等途径，影响机体对疼痛的感知和应对能力。此外，PGE2等物质也可以通过调节炎症反应和神经递质的释放等途径，参与疼痛的发生。本研究中，两组术后24和48 h时，纳布啡组Cor、Glu、NE、SP、NPY、PGE2均低于舒芬太尼组，这也进一步印证了纳布啡相对于舒芬太尼在术后的疼痛管理中具有更好的效果[17-18]。

胃肠道反应是阿片类药物普遍存在的不良反应之一。阿片类药物通过与中枢神经系统中的μ受体结合，可影响化学感受区和呕吐中枢，导致恶心感觉和呕吐反射的增加。此外，阿片类药物对胃肠道具有抑制作用，包括减慢胃肠道蠕动和延迟胃肠道的排空，引发恶心和呕吐[19]。本研究中，纳布啡组恶心、呕吐发生率低于舒芬太尼组，且纳布啡组止吐药追加剂量低于舒芬太尼组。这是因为纳布啡是阿片受体拮抗剂，其与μ受体结合，并竞争性地阻断阿片类药物与μ受体的结合，减少其激活，从而减少恶心、呕吐的发生。另外，相比舒芬太尼组，纳布啡组可能需要较低的舒芬太尼用量来达到相同的镇痛效果，大剂量的阿片类药物可能引起恶心、呕吐等不良反应，而通过减少舒芬太尼的用量，纳布啡能够减少这些不良反应的发生[20]。

综上所述，腹腔镜子宫切除术后应用纳布啡、氟比洛芬酯进行镇痛可抑制机体应激反应和疼痛介质的释放，提高机械性痛阈值，减轻术后疼痛，减少术后恶心、呕吐的发生。