脑安宁合剂对缺血性脑卒中后肝肾不足型失眠病人睡眠质量及神经递质的影响

秦 勇,周一心,孟凡萍,王 枫,余 敏,凌雪辉,许春立,蒋瑞冲,王琦伟,许文杰

脑卒中后失眠(post-stroke insomnia,PSI)是脑卒中的常见并发症,其发生率为75%～95%,以缺血性脑卒中病人高发[1]。PSI对脑卒中病人的功能恢复和生存质量造成不利影响,同时导致脑卒中复发、抑郁、焦虑,甚至导致自杀风险增加。PSI发病机制尚未明确,有研究显示,与中枢神经系统内单胺类、氨基酸类等神经递质变化有关[2-3],临床以镇静、催眠治疗为主,短期效果不一,但长期服用可导致药物依赖、耐药或其他毒副反应。失眠属于中医学“不寐”范畴,病机与气血亏虚、肝肾不足密切相关[4]。本研究采用我院协定方脑安宁合剂对缺血性脑卒中后肝肾不足型失眠进行辨证施治,探讨其对睡眠质量及神经递质的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2021年1月—2022年6月上海市第七人民医院医院神经内科门诊和住院的缺血性脑卒中后肝肾不足型失眠病人96例,其中男51例,女45例;年龄44～77(57.7±4.8)岁;脑卒中病程8～39(27.2±5.4)个月;失眠病程3～25(10.2±2.3)个月;匹兹堡睡眠质量指数量表(PSQI)评分7.0～15.4(12.7±2.6)分。纳入标准:经CT或MRI确诊的缺血性脑卒中康复期病人;失眠西医诊断参照《中国精神障碍分类与诊断标准》[5],且PSQI评分>7分,中医诊断及辨证分型参照《失眠症中医临床实践指南》[6]。排除标准:合并精神障碍或明确精神疾患无法配合;治疗中依从性差或自行加用其他药物;研究期间脑卒中病情恶化;严重心肝肾功能障碍、肿瘤或其他原因所致失眠。将96例病人按照随机数字表法分为治疗组与对照组,各48例。治疗组,男27例,女21例;年龄44～75(57.2±4.4)岁;脑卒中病程9～38(27.5±5.6)个月;失眠病程3～24(10.4±2.5)个月;PSQI评分7.0～15.1(12.4±2.7)分。对照组,男24例,女24例;年龄47～77(57.9±5.0)岁;脑卒中病程8～39(27.0±5.2)个月;失眠病程5～25(10.1±2.2)个月;PSQI评分7.4～15.4(12.9±2.5)分。两组性别、年龄、脑卒中病程、失眠病程、PSQI评分比较,差异均无统计学意义(P>0.05)。本研究经医院伦理学委员会审议通过(批号:2021-7th-HIRB-016),病人或监护人均知情同意,并签署同意书。

1.2 方法

两组均给予脑卒中后常规药物(抗血小板、降脂、营养神经等)和康复治疗,同时给予心理疏导和健康宣教,缓解失眠焦虑情绪。对照组给予阿普唑仑(湖南洞庭药业股份有限公司生产,国药准字H43020578)口服,每晚睡前0.5 h服用1片,持续治疗12周。治疗组在对照组基础上给予脑安宁合剂以活血疏肝安神、滋阴健脾补肾,该合剂由钩藤、白菊花、炒白术、珍珠母、当归、赤芍、炒土鳖虫、黄芪、泽兰、首乌藤、制远志、川芎、炙甘草等组成,为医院自行制成的合剂,属于协定方,每瓶500 mL,每次30 mL,每日3次口服,疗程为12周。

1.3 观察指标

1.3.1 肝肾不足证候评分及疗效评定

参照《中药新药临床研究指导原则》[7]对肝肾不足证候进行评分,肝肾不足证候主要症状包括头晕目眩、口苦咽干、腰膝酸软、五心烦热、盗汗多梦,按无、轻度、中度、重度分别计为0、1、2、3分。取上述症状总分平均值作为最终评分。痊愈:证候评分下降>90%;显效:证候评分下降60%～90%;有效:证候评分下降30%～59%;无效:证候评分下降<30%或升高。

1.3.2 睡眠质量

采用PSQI评分,从入睡时间、睡眠质量、睡眠时间、日间功能障碍等维度评估病人主观睡眠质量。采用4级法,分值范围为0～3分,总分0～21分,PSQI>7分表明有睡眠问题,评分越高提示主观睡眠质量越差。应用多导睡眠监测仪(PSG)监测病人觉醒次数、睡眠潜伏期、总睡眠时间、睡眠效率等,评估客观睡眠质量。

1.3.3 神经递质水平

抽取病人清晨空腹肘静脉血5 mL,以3 000 r/min低温离心10 min后分离血清,-80 ℃冰箱保存待检。采用日立7600型全自动生化分析仪测定血清5-羟色胺(5-HT)、去甲肾上腺素(NE)、γ-氨基丁酸(GABA)水平。治疗前后各检测1次。

1.4 统计学处理

2 结 果

2.1 两组临床疗效比较

治疗组临床疗效优于对照组,差异有统计学意义(U=2.62,P<0.05)。详见表1。

表1 两组临床疗效比较 单位:例(%)

2.2 两组PSQI评分及客观睡眠质量比较

治疗前,研究组与对照组PSQI评分及总睡眠时间、觉醒次数、睡眠潜伏期、睡眠效率等客观睡眠质量评分比较,差异均无统计学意义(P>0.05);治疗后,两组PSQI总分、觉醒次数、睡眠潜伏期均低于治疗前,总睡眠时间、睡眠效率均高于治疗前,且治疗组优于对照组,差异均有统计学意义(P<0.05)。详见表2。

表2 两组PSQI评分及客观睡眠质量比较(±s)

2.3 两组血清神经递质水平比较

治疗前,两组血清GABA、NE、5-HT水平比较,差异均无统计学意义(P>0.05);治疗后,两组血清GABA、5-HT水平均升高,NE水平下降,且治疗组优于对照组,差异均有统计学意义(P<0.05)。详见表3。

表3 两组血清神经递质水平比较(±s)

3 讨 论

PSI属于继发性失眠,研究显示,其与心脑血管疾病的发生发展密切相关[8]。流行病学调查显示,普通人群失眠患病率为30%,心脑血管疾病病人患病率升高,失眠导致下丘脑-垂体-肾上腺轴功能、自主神经功能紊乱及炎症反应增强等,从而直接影响病人的治疗及预后[9]。Tobaldini等[10]研究表明,脑卒中导致脑桥顶盖部功能损伤,缩短病人睡眠周期,加之颅内高压干扰大脑特异性信号传导,最终破坏睡眠结构出现失眠。中医药对失眠的认识和研究由来已久,逐步形成了系统全面的病因病机、辨证分型及治疗体系,通过调整脏腑气血阴阳,显著改善睡眠质量,达到减毒增效的目的,对PSI的治疗具有一定优势[11]。

中医学对PSI无具体阐述,但“中风”“不寐”的病机、治则已有详实记载,根据PSI不同类型予以辨证治疗。传统中医理论认为,“不寐”病机不外乎阴阳失交、营卫失衡、气血失调、运行失司等,而气血失调乃根本病机[12]。随着研究的不断深入,失眠证型愈发复杂多变,治法多从心、肝、肾着手。肝肾不足之失眠当首分虚实,虚证多属阴血不足、心失所养、神志不宁;实证多责之于肾阴亏虚、肝血失养、肝火上炎。中风后病人气血不畅,经脉阻滞,阴阳失衡,气滞郁久而瘀,表现为寐浅易醒、多梦或无法入睡,伴潮红、烦热,腰膝酸软,脉细数弦,舌红苔少。《杂症会心录·不寐》记载:“若肝肾阴亏之辈,阳浮于上,营卫不交。神明之地,扰乱不宁,万虑纷纭,却之不去。”

基于治病求本的原则,该病治则应从调和脏腑、滋补肾阳、疏肝健脾入手。鉴于肝肾同源理论,浦家祚教授提出“肝肾同治”治疗肝血不足型不寐证,达到肝气不虚而寐的效果[13]。本研究采用我院多年经验配伍而成的脑安宁合剂,对肝肾不足、心血瘀阻、脾失健运所致各种头晕、头痛、失眠、心悸等有显著的改善效果。方中钩藤、白菊花、珍珠母、首乌藤为君药,平肝潜阳、安神养心。当归、赤芍、土鳖虫、川芎为臣药,补血活血、凉血散瘀、行气开郁。黄芪、泽兰、远志、白术为佐药,益气健脾、活血安神。炙甘草调和诸药。全方共奏活血疏肝安神、滋阴健脾补肾的功效。本研究结果显示,治疗组肝肾不足证候相关临床疗效优于对照组,且PSQI评分和客观睡眠质量(总睡眠时间、睡眠潜伏期、觉醒次数及睡眠效率等)均较对照组改善(P<0.05),与胡璘媛等[14]研究结果一致。说明脑安宁合剂可提高肝肾不足型PSI病人临床疗效,促进睡眠质量改善。

现代医学研究显示,睡眠与中枢神经系统内在意识、节律性调控密切相关,GABA、NE、5-HT等单胺类、氨基酸类神经递质可直接或间接调控睡眠的周期性节律,作为反映睡眠状态的指标[15-16]。本研究结果显示,治疗组治疗后血清GABA、5-HT水平均升高,NE水平下降,且优于对照组(P<0.05)。表明在西药基础上联合脑安宁合剂治疗,可提高抑制性神经递质含量,减少兴奋性神经递质含量,维持各神经递质的相对平衡,实现睡眠-觉醒稳态,从而改善失眠,具体作用机制有待深入探讨。有研究表明,脑安宁合剂方中药物可疏通脑经络,改善脑循环,促进神经递质释放,抑制交感神经兴奋,通过调节中枢神经系统、免疫系统、内分泌系统等功能,缓解脑卒中后焦虑、抑郁等不良情绪[17],从而发挥助眠效果。

综上所述,脑安宁合剂从肝肾同治角度出发,辨证治疗,在改善缺血性脑卒中后肝肾不足型失眠病人临床证候、睡眠质量、神经递质水平等方面具有较好的效果。