急性缺血性脑卒中病人介入取栓术后6个月死亡风险列线图模型的构建与验证

徐禄玉,丁业玲,黄 燕,孙景波

全球疾病负担调查显示,2019年我国新发脑卒中394万例,脑卒中总数高达2 876万例,因脑卒中死亡的病人约219万例[1]。缺血性脑卒中约占所有脑卒中的70%[2]。我国住院急性缺血性脑卒中病人发病后3个月致死/残疾率为34.5%～37.1%,1年致死/残疾率为33.4%～33.8%[3]。随着各地卒中中心绿色通道建立,动静脉溶栓和介入取栓治疗技术普及,急性缺血性脑卒中灌注再通率提高,缺血性脑卒中取栓术后死亡率及其影响因素成为人们关注的重要问题。病人术后发生死亡的风险不仅与病情相关,也受到临床治疗效果的影响。列线图作为一种新型预测模型,广泛用于各种疾病预后的预测[4],可综合各种危险因素分析对预测结局的影响,并将结果直观呈现出来。既往关于缺血性脑卒中死亡危险因素的研究较多,但介入取栓后死亡风险的预后列线图模型报道较少。为评估急性缺血性脑卒中取栓后远期死亡风险,本研究基于广东省中医院已有临床病例资料,构建急性缺血性脑卒中病人介入取栓术后6个月的死亡风险列线图模型,并对其进行内部验证,以期为病人的临床诊疗与疾病管理提供参考。

1 资料与方法

1.1 研究对象

本研究经广东省中医院伦理委员会批准。通过医院电子病历系统检索2015年1月—2022年2月于广东省中医院行介入取栓手术的急性缺血性脑卒中病例,最终纳入367例符合中国急性缺血性脑卒中早期血管内介入诊疗指南标准的病人。以7∶3比例将筛选所得病例随机分为训练集及验证集。根据出院病历获取部分病人死亡事件信息,其余以电话形式随访病人或家属,记录有无死亡事件发生及发生时间、原因。另选取100例同期临床资料匹配的、未进行取栓手术的急性缺血性脑卒中病人作为对照。

1.2 统计学处理

所有的数据表格及图表均采用R 4.1.3版软件中glmnet、rms等程序包进行绘制。定性资料以例数、百分比(%)表示,采用χ2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。通过Lasso回归分析、Logistic多因素回归分析筛选出危险因素并绘制列线图预测模型。一致性指数(C-index)及受试者工作特征(ROC)曲线下面积(area under the curve,AUC)用于评估模型的区分度。Bootstrap重抽样1 000次绘制校准曲线用于评估预测结果与实际结果的一致性。决策曲线分析(decision curve analysis,DCA)用于评价预测模型的临床获益性。

2 结 果

2.1 取栓手术对病人结局的影响

取栓手术病人心房颤动栓子脱落率、治疗后美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分>30分的病人比例、格拉斯哥昏迷量表(GCS)≤6分的病人比例均低于未手术病人。详见表1。

表1 取栓手术病人与对照病人治疗后结局比较 单位:例(%)

2.2 训练集和验证集临床资料比较

54例病人介入取栓术后6个月内死亡,术后6个月死亡率为14.7%。训练集和验证集临床资料见表2。

表2 训练集和验证集临床资料比较 单位:例(%)

2.3 术后6个月死亡的影响因素分析

所有变量进行Lasso回归分析,结果显示:年龄、入院NIHSS评分、入院GCS评分、术前收缩压、冠心病史、取栓次数、mTICI分级、再灌注损伤为病人术后6个月死亡的影响因素。多因素Logistic回归结果显示:年龄≥70岁、入院NIHSS评分>15分、mTICI分级3级、再灌注损伤为术后6个月死亡的影响因素(P<0.05)。详见表3。

表3 训练集的多因素Logistic回归分析

2.4 列线图的构建

根据多因素Logistic回归分析结果,将年龄、入院NIHSS评分、mTICI分级、再灌注损伤4个因素纳入,并建立列线图模型。详见图1。

图1 急性缺血性脑卒中病人介入取栓术后6个月死亡风险列线图

2.5 列线图的构建与验证

2.5.1 计算C-index和绘制ROC曲线

训练集与验证集的C-index分别为0.826[95%CI(0.752,0.900)]、0.821[95%CI(0.706,0.936)]。训练集AUC为0.838,验证集AUC为0.821。详见图2、图3。认为该模型区分度良好。

图2 训练集列线图的ROC曲线

图3 验证集列线图的ROC曲线

2.5.2 Bootstrap重抽样1 000次绘制校准曲线

训练集及验证集的校准曲线观测值和预测值的重合度较好,反映出预测值与实际值具有较好的一致性及拟合度。详见图4、图5。

图4 训练集急性缺血性脑卒中病人介入取栓术后6个月死亡率列线图的校准曲线

图5 验证集急性缺血性脑卒中病人介入取栓术后6个月死亡率列线图的校准曲线

2.5.3 DCA

当训练集阈值概率区间为0.02～0.60,预测远期死亡率具有良好的净获益;当验证集阈值概率区间为0.02～0.54,预测远期死亡率具有良好的净获益。详见图6、图7。

图6 训练集死亡发生率列线图模型的DCA图

图7 验证集死亡发生率列线图模型的DCA图

3 讨 论

列线图是指在平面坐标中用一簇互不相交的线段表示多个变量之间函数关系的定量分析图,优势在于可直接利用图形推算出某变量的取值,如病人的指标得分或生存概率等[5]。本研究纳入广东省中医院2015年1月—2022年2月367例急性缺血性脑卒中病人,结果显示,年龄、入院NIHSS评分、术后mTICI分级、再灌注损伤为急性缺血性脑卒中病人介入取栓后术后6个月死亡风险的独立影响因素,并以此建立了关于急性缺血性脑卒中病人介入取栓术后6个月死亡率的列线图。

多项研究表明,年龄与缺血性脑卒中死亡风险相关,随着年龄增长脑卒中死亡率随之升高[6-8]。本研究纳入367例病人,年龄以70岁为界划分,多因素Logistic回归分析结果显示,年龄≥70岁为急性缺血性脑卒中病人介入取栓术后6个月死亡的独立危险因素。考虑可能是由于年龄较大的病人身体机能衰退,发生缺血时脑组织代偿功能差,神经功能受损后修复能力差;老年病人常合并其他基础疾病,导致初始病情较年轻病人严重。有研究表明,脑卒中起病时病情严重程度是脑卒中生存的重要指标[9]。NIHSS评分可评估脑卒中病人神经功能缺损的严重程度,NIHSS评分高提示病情重,基线NIHSS评分可反映初始病情的严重程度,间接反映梗死体积,是影响缺血性脑卒中病人预后的重要因素[10-11]。

本研究选取行介入取栓后的急性缺血性脑卒中病人为研究对象,以NIHSS评分15分为界值分为两组,多因素Logistic回归分析显示,NIHSS评分>15分为急性缺血性脑卒中病人介入取栓术后6个月的独立危险因素。mTICI分级是再灌注治疗后评估血管再通程度的评分,随着取栓装置的发展及技术的改进,目前研究认为mTICI达2b级及以上为血管再通成功的标志[12]。血管再通后mTICI为2b级、3级的病人有较好的临床结局,不良反应较少[13]。同时本研究结果显示,经介入取栓治疗后mTICI为2b级、3级的急性缺血性脑卒中病人术后6个月死亡率低于mTICI<2b级的急性缺血性脑卒中病人,表明取栓后血管再通程度与死亡等不良预后有相关性。2b级、3级灌注程度病人的预后与<2b级病人存在差异可能是由于血管内治疗后mTICI<2b级的急性缺血性脑卒中病人残留远端闭塞及相关的灌注缺损,导致神经功能获益较少所致[14]。良好的血管再灌注状态是急性缺血性脑卒中病人良好功能结果的独立预测因素[15-17]。再灌注对脑组织的存活至关重要,同时可造成额外的组织损伤[18]。有研究显示,细胞内钙超载是脑卒中后脑缺血再灌注损伤的关键病理因素,也是有害因素导致神经元死亡的共同通路[19]。再灌注损伤导致病情恶化,血脑屏障破坏引起脑水肿、脑出血等发生,从而使病人致残率和致死率升高。

本研究建立的缺血性脑卒中病人介入取栓术后6个月死亡风险的列线图,是根据病人入院及术后临床数据绘制,临床医生使用该列线图可个体化评估取栓病人介入取栓术后6个月死亡风险。该模型具有较好的准确性和一致性,建立的列线图具有良好的临床应用价值。本研究存在局限性:1)基于回顾性分析,研究设计存在局限性;2)由于样本量的限制,本研究仅收集了23个预测变量,可能未包含远期死亡相关的影响因素;3)仅对模型进行了内部验证,尚需其他中心数据或前瞻性试验进行外部验证。

本研究基于已有临床病历资料证实了年龄、入院NIHSS评分、mTICI分级、再灌注损伤为急性缺血性脑卒中介入取栓术后6个月死亡的危险因素,构建的列线图模型可准确预测病人死亡率。今后可在大样本及多中心前瞻性试验基础上纳入尽可能多的预测变量以完善列线图模型,对急性缺血性脑卒中介入病人介入取栓术后病人发生远期死亡的风险进行预测,并进行早期干预,最大限度降低病人死亡率。